PROPRANOLOL NANOESTRUTURADO EM BIOPOLÍMERO COMO UM SISTEMA DE LIBERAÇÃO DE FÁRMACO

Abstract

RESUMO: As doenças que afetam o sistema nervoso central (SNC), como tumores cerebrais, ansiedade, depressão, epilepsia e doenças neurodegenerativas, apresentam desafios no tratamento devido à complexidade do cérebro. Embora existam medicamentos, sua eficácia é limitada pela baixa biodisponibilidade, efeitos adversos e pela barreira hematoencefálica (BHE). O propranolol, um β-bloqueador lipofílico inicialmente desenvolvido para doenças cardiovasculares, tem demonstrado propriedades anticonvulsivantes e ansiolíticas, além de melhorar a cognição e auxiliar no tratamento da doença de Alzheimer. No entanto, sua biodisponibilidade é de apenas 25 %, o que limita sua eficácia. Uma alternativa para melhorar a biodisponibilidade é o uso de nanopartículas de zeína, um biopolímero biodegradável, biocompatível e com propriedades mucoadesivas que pode favorecer a absorção intestinal do fármaco. Desta forma, o objetivo deste estudo foi desenvolver um sistema nanoestruturado com propriedade mucoadesiva para o carreamento do propranolol. No primeiro capítulo, foi realizado um levantamento bibliográfico que avaliou a eficácia do propranolol em doenças do SNC, com base em 38 publicações de 2003 a 2023. Os resultados mostraram que o propranolol tem efeitos positivos no tratamento de ansiedade, especialmente fobias e transtorno de estresse pós-traumático, e no controle da depressão, particularmente em casos relacionados ao câncer. O fármaco também demonstrou efeitos neuroprotetores na epilepsia e melhorias comportamentais em modelos de Alzheimer, sugerindo seu potencial terapêutico. No entanto, mais pesquisas são necessárias para entender melhor os mecanismos moleculares subjacentes. No segundo capítulo, foram preparadas nanopartículas de zeína (NZ-PROP) do tipo nanoesferas pelo método de nanoprecipitação, para a administração oral do propranolol. As nanoesferas de zeína apresentaram um tamanho de 259,4 ± 12,71 nm, índice de polidispersão de 0,076 ± 0,1, e potencial zeta de -39,5 ± 1,3 mV. A morfologia das nanopartículas mostrou-se regular e esférica e com superfície lisa. A interação química entre a zeína e o propranolol foi confirmada por várias técnicas, como espectroscopia de infravermelho com transformada de Fourier (FTIR), difração de raio-X (DRX) e calorimetria diferencial de varredura (DSC), indicando que o fármaco foi eficientemente incorporado nas nanopartículas. A formulação manteve estabilidade por 3 meses, com uma eficiência de encapsulamento de 80,16 ± 3,05 %. No estudo do perfil de liberação in vitro, as NZ-PROP mostraram resistência ao ambiente gastrico, com liberação prolongada do fármaco em pH 6,8 de 96,09 ± 0,156 % por 144 h. As nanopartículas não foram citotóxicas sobre a linhagem L929 (fibroblasto de rato). No terceiro capítulo, a segurança e eficácia das nanoesferas de zeína para a liberação oral do propranolol foram avaliadas. O teste de hemocompatibilidade mostrou que as nanopartículas NZ-PROP foram seguras aos glóbulos vermelhos e demostrou 100 % de viabilidade celular na linhagem Caco-2 (adenocarcinoma colorretal epitelial humano). Nos testes de ecotoxicidade com Artemia salina, o propranolol livre causou morte em 100 % dos náuplios nas concentrações de 62,5, 250 e 500 μg.mL-1, enquanto com as nanopartículas NZ-PROP, permaneceu viáveis em todas as concentrações testadas, indicando redução da toxicidade. A mucoadesividade em intestino delgado suíno das NZ-PROP foi superior ao fármaco livre, com uma força máxima de descolamento de 0,2585 ± 0,05 N.cm⁻² e trabalho de adesão de 0,0381 ± 0,002 mN×m, favorecendo uma liberação prolongada do propranolol. Esses resultados indicam que as nanopartículas de zeína são promissoras para melhorar a biodisponibilidade do propranolol. ABSTRACT: Diseases affecting the central nervous system (CNS), such as brain tumors, anxiety, depression, epilepsy, and eurodegenerative diseases, pose treatment challenges due to the complexity of the brain. Although medications are available, their effectiveness is limited by low bioavailability, adverse effects, and the blood-brain barrier (BBB). Propranolol, a lipophilic β-blocker initially developed for cardiovascular diseases, has demonstrated anticonvulsant and anxiolytic properties, as well as cognitive improvement and potential benefits in the treatment of Alzheimer’s disease. However, its bioavailability is only 25%, which limits its efficacy. One alternative to improve bioavailability is the use of zein nanoparticles, a biodegradable, biocompatible biopolymer with mucoadhesive properties that can enhance intestinal drug absorption. Thus, the aim of this study was to develop a mucoadhesive nanostructured system for the delivery of propranolol. In the first chapter, a literature review was conducted to assess the effectiveness of propranolol in CNS diseases, based on 38 publications from 2003 to 2023. The results showed that propranolol has positive effects in the treatment of anxiety, particularly phobias and post-traumatic stress disorder, and in managing depression, especially in cancer-related cases. The drug also demonstrated neuroprotective effects in epilepsy and behavioral improvements in Alzheimer’s models, suggesting its therapeutic potential. However, further research is needed to better understand the underlying molecular mechanisms. In the second chapter, zein nanoparticles (NZ-PROP) in the form of nanospheres were prepared by the nanoprecipitation method for oral administration of propranolol. The zein nanospheres had a size of 259.4 ± 12.71 nm, a polydispersity index of 0.076 ± 0.1, and a zeta potential of -39.5 ± 1.3 mV. The morphology of the nanoparticles was regular and spherical, with a smooth surface. The chemical interaction between zein and propranolol was confirmed by various techniques, such as Fourier-transform infrared spectroscopy (FTIR), X-ray diffraction (XRD), and differential scanning calorimetry (DSC), indicating that the drug was efficiently incorporated into the nanoparticles. The formulation remained stable for 3 months, with an encapsulation efficiency of 80.16 ± 3.05 %. In the in vitro release profile study, NZ-PROP showed resistance to the gastric environment, with prolonged drug release at pH 6.8 of 96.09 ± 0.156% over 144 hours. The nanoparticles were not cytotoxic to the L929 cell line (mouse fibroblasts). In the third chapter, the safety and efficacy of zein nanospheres for the oral delivery of propranolol were evaluated. The hemocompatibility test showed that the NZ-PROP nanoparticles were safe for red blood cells and demonstrated 100 % cell viability in the Caco-2 cell line (human colorectal epithelial adenocarcinoma). In ecotoxicity tests with Artemia salina, free propranolol caused 100 % mortality of the nauplii at concentrations of 62.5, 250, and 500 μg.mL⁻¹, while with NZ-PROP nanoparticles, they remained viable at all tested concentrations, indicating reduced toxicity. The mucoadhesiveness of NZ-PROP in porcine small intestine was superior to that of the free drug, with a maximum detachment force of 0.2585 ± 0.05 N.cm⁻² and an adhesion work of 0.0381 ± 0.002 mN×m, favoring a prolonged release of propranolol. These results indicate that zein nanoparticles are promising for improving the bioavailability of propranolol.