O ÁCIDO ASCÓRBICO COMO MODULADOR DA AÇÃO DOS QUIMIOTERÁPICOS 5-FLUOROURACIL E CISPLATINA EM TESTES PRÉ-CLÍNICOS.

Abstract

RESUMO: Uma das doenças com maior mortalidade no mundo é o câncer. Atualmente, os principais tipos de tratamentos utilizados no câncer são a cirurgia, radioterapia e a quimioterapia. Devido aos efeitos colaterais dos quimioterápicos, a prescrição de suplementação vitamínica como o ácido ascórbico (AA) está sendo muito usada ultimamente. Essa suplementação pode ocasionar um efeito antagônico aos efeitos dos antineoplásicos interferindo em sua ação e eficácia e podendo atuar intensificando enzimas de reparo de DNA. Dessa forma, o objetivo do estudo foi avaliar a influência do ácido ascórbico sobre os danos citogenéticos e genotóxicos induzidos pelos antineoplásicos cisplatina (CDDP) e 5-Fluorouracil (5-FU). Para tanto, foi realizada a detecção de atividade oxidante e antioxidante através do teste de leveduras, utilizando linhagens de Saccharomyces cerevisiae; teste genotóxico através do teste cometa em células eucarióticas da medula óssea de camundongos Swiss (Mus musculus) transplantados com Sarcoma 180. Para o teste de levedura, foram preparadas placas com meio de cultura YEL onde foram semeadas cinco leveduras mutadas em seu sistema de enzimas antioxidante e um selvagem da mesma espécie. Foram adicionados discos de papel filtro com os antineoplásicos isolados ou associados com AA por 48h. O 5-FU e CDDP nas concentrações de 10 e 20 μg/mL induziram significantes (p≤0,05) danos oxidativos nas células de S. cerevisiae, quando comparado ao controle negativo. Estes danos foram modulados (p≤0,05) pelo AA, quando administrado em co-tratamento e após a meia-vida das drogas, na maioria das linhagens da levedura, exceto no duplo mutante SOD1SOD2 tratado com 5-FU. Para o teste com animais, os resultados indicam que a redução no peso corporal e nos tumores de animais tratados com a combinação de 5-FU ou CDDP com AA foi inferior à dos grupos que receberam apenas os fármacos. O ensaio de cometa mostrou que o tratamento com CDDP ou 5-FU induziu danos genotóxicos significativos em células de medula óssea, que foram significativamente moduladas pelo AA. Acredita-se que o efeito modulador de AA em associação com CDDP e 5-FU está relacionado com o seu papel antioxidante, afectando assim a eficácia dos agentes quimioterápicos. Portanto, a utilização do AA como um adjuvante às drogas quimioterápicas convencionais no tratamento do câncer deve ser revista, tendo-se em vista o comprometimento da eficácia da quimioterapia em diferentes sistemas teste.................ABSTRACT: One of the diseases with the highest mortality in the world is cancer. Currently, the main types of treatments used in cancer are surgery, radiotherapy and chemotherapy. Due to the side effects of chemotherapy, the prescription of vitamin supplementation such as ascorbic acid (AA) is being used lately. This supplementation may cause an antagonistic effect to the effects of the antineoplastic interfering in its action, efficacy and being able to act intensifying DNA repair enzymes. The aim of this study was to evaluate the influence of ascorbic acid on the cytogenetic and genotoxic damages induced by antineoplastic cisplatin (CDDP) and 5-Fluorouracil (5-FU) by detecting oxidative and antioxidant activity through the yeast test using strains Saccharomyces cerevisiae; Besides the genotoxic tests, such as the comet test in eukaryotic cells of the bone marrow of Mus musculus rats bearing Sarcoma 180. For the yeast test, plates were prepared with YEL culture medium where 5 yeasts mutated in their antioxidant enzyme system and one wildtype were seeded. Filter paper disks with antineoplastics isolated or associated with AA were added for 48h to measure the growth inhibition halo. 5-FU and CDDP at concentrations of 10 and 20 μg / mL induced significant (p≤0.05) oxidative damages in S. cerevisiae cells, when compared to the negative control. These damages were modulated (p≤0.05) by AA when given in co-treatment and after a half-life of the drugs in most yeast strains, except for no double SOD1SOD2 treated with 5-FU. For animal testing, the results indicate that the reduction in body weight and tumors treated with a combination of 5-FU or CDDP with AA was lower than the groups receiving only the drugs. The comet assay showed that treatment with CDDP or 5-FU induced significant genotoxic damage in bone marrow cells, which were significantly modulated by AA. It is believed that the modulating effect of AA in combination with CDDP and 5-FU is related to its antioxidant activity, thus affecting the efficacy of chemotherapeutic agents.Therefore, the use of AA as an adjunct to conventional chemotherapy drugs in the treatment of cancer should be reviewed in order to not compromising the efficacy of chemotherapy.