EFEITOS DO ÁCIDO ASCÓRBICO NA MODULAÇÃO DOS MECANISMOS ANTITUMORAIS DO 5-FLUOROURACIL, DOCETAXEL E TAMOXIFENO EM Saccharomyces cerevisiae E SARCOMA 180

Abstract

RESUMO: O Câncer é uma doença caracterizada pela proliferação anormal de células, devido a uma série de mutações, com estimativa para 2030 de 21,4 milhões de novos casos e 13,2 milhões de mortes. Seu tratamento envolve cirurgia, radioterapia, quimioterapia citotóxica, endocrinoterapia dentre outros. O Ácido Ascórbico (AA) tem sido utilizado no tratamento, demonstrando que sua suplementação vitamínica na dieta de pacientes oncológicos tem apresentado efeitos preventivos quanto ao acometimento de múltiplos tumores. O presente estudo teve por objetivo avaliar os efeitos do Ácido Ascórbico na modulação dos mecanismos antitumorais de antineoplásicos em Saccharomyces cerevisiae e Sarcoma 180. Esta dissertação foi estruturada em três capítulos. O Capítulo I trata de uma revisão sistemática sobre o AA, na prevenção e/ou tratamento do câncer, como antioxidante e/ou pró-oxidante em estudos clínicos e não clínicos, entre o período de 2011 a 2015, para o entendimento das variações de dose-reposta, bem como dos seus mecanismos de ação como agente antioxidante e antitumoral. Foram identificados 78 artigos dos quais apenas 30 artigos apontavam o AA na prevenção e/ou tratamento do câncer. Contudo, há controvérsias sobre as doses utilizadas, como também necessidade de estudos clínicos caracterizando melhor o seu mecanismo de ação. O Capítulo II analisou os efeitos do Ácido Ascórbico no potencial oxidativo e genotóxico dos antineoplásicos em estudo em linhagens de Saccharomyces cerevisiae. Os resultados obtidos apontam que o 5-Fluorouracil, Docetaxel, Tamoxifeno e suas associações, induziram danos oxidativos significantes (p<0,001), em todas linhagens de S. cerevisiae, entretanto, quando associados ao AA, apresentaram modulação significante (p<0,05) nas diferentes linhagens, tanto para co- quanto para pós-tratamento. Os antineoplásicos 5-FU, DOCE e TAMOX induziram danos genotóxicos (p<0,05) na linhagem SODWT quando comparado com o grupo sem tratamento, observado pelo aumento do Índice (ID) e Frequência de danos (FD) nessa linhagem. De forma similar, ocorreu nas interações 5-FU+DOCE e 5-FU+TAMOX. Entretanto, os danos genotóxicos induzidos pelos antineoplásicos e associações foram modulados pelo AA (p<0,05) em DOCE, TAMOX, 5-FU+DOCE e 5-FU+TAMOX. Esses dados apontam que o AA teve ações antioxidantes e antigenotóxicas frente aos danos induzidos pelos antineoplásicos isolados e em associações. E o Capítulo III avaliou os efeitos anticitotóxicos, antigenotóxicos e antimutagênicos do ácido ascórbico na modulação de efeitos em drogas antineoplásicas em Sarcoma 180. Os dados apontaram que o AA na concentração de 50 μM tem efeitos anticitotóxicos, antigenotóxicos e antimutagênicos.........ABSTRACT Cancer is a disease characterized by abnormal cell proliferation due to a number of mutations, it is estimated to 2030 21.4 million new cases and 13.2 million deaths. Its treatment involves surgery, radiotherapy, cytotoxic chemotherapy, endocrine therapy among others. Ascorbic Acid (AA) has been used in treatment, demonstrating that its vitamin supplementation in diet of cancer patients has shown preventive effects regarding the involvement of multiple tumors. The present study aimed to evaluate effects of Ascorbic Acid in modulation of antitumor mechanisms of antineoplastic agents in Saccharomyces cerevisiae and Sarcoma 180. This study was structured in three chapters. Chapter I deals with a systematic review of AA in the prevention and/or treatment of cancer as an antioxidant and/or pro-oxidant in clinical and non-clinical studies between the period 2011 to 2015 for understanding of variations in dose response, as well as its mechanisms of action as an antioxidant and antitumor agent. We identified 78 articles of which only 30 articles pointed to AA in cancer prevention and / or treatment. However, there are controversies about the doses used, as well as the need for clinical studies to better characterize its mechanism of action. Chapter II analyzed the effects of Ascorbic Acid on the oxidative and genotoxic potential of antineoplastics under study in Saccharomyces cerevisiae strains. The results obtained indicate that 5-Fluorouracil, Docetaxel, Tamoxifen and its associations induced significant oxidative damage (p<0.001) in all S. cerevisiae strains, however, when associated with AA, they presented significant modulation (p<0, 05) in the different strains, both for co-treatment and post-treatment. The 5-FU, DOCE and TAMOX antineoplastic agents induced genotoxic damage (p<0.05) in the SODWT line when compared to the untreated group, as observed by the increase Index (ID) and Frequency of Damages (FD) in this lineage. Similarly, 5-FU+DOCE and 5-FU+TAMOX interactions occurred. However, genotoxic damage induced by antineoplastics and associations were modulated by AA (p <0.05) in DOCE, TAMOX, 5-FU + DOCE and 5-FU + TAMOX. These data indicate that AA had antioxidative and antigenotoxic actions against damage induced by isolated antineoplastic agents and in associations. And Chapter III evaluated the anticytotoxic, antigenotoxic and antimutagenic effects of ascorbic acid on modulation of effects of antineoplastic drugs in Sarcoma 180. The data indicated that AA at 50 μM concentration has anticytotoxic, antigenotoxic and antimutagenic effects.