EFEITOS DA DIETA RESTRITIVA E DIETA RICA EM GORDURA NO METABOLISMO TUMORAL, INICIAÇÃO, PROGRESSÃO E METÁSTASE NO CÂNCER DE MAMA: uma revisão sistemática de estudos pré-clinicos in vivo e clinicos e metanálise

Abstract

RESUMO:O câncer na mama é caracterizado por células anormais que crescem incontrolavelmente; para isso apresentam sinal de proliferação contínuo, evasão de supressores tumorais e resistência à morte celular; características que acabam gerando a imortalidade replicativa. Para o alcance dessas características a célula tumoral passa por processos de reprogramação do metabolismo energético, fornecendo às células cancerosas vantagens seletivas. Com isso a célula tem uma maior demanda de nutrientes como glicose, serina e glutamina. Em nossa revisão objetivamos investigar sistematicamente se intervenções dietéticas restritivas e dieta rica em gordura alteram o metabolismo tumoral e reduzem a iniciação, progressão e metástase do câncer de mama em modelos in vivo e em mulheres diagnosticadas com câncer de mama. A revisão sistemática foi registrada no PROSPERO (nº CRD42021266063; CRD42021266005) e a busca foi realizada em quatro bases de dados eletrônicas (MEDLINE, Embase, Cochrane e Web of Science). Os termos utilizados na busca foram: câncer de mama, dieta rica em gordura, restrição calórica, jejum intermitente, jejum, restrição de carboidratos, dieta cetogênicam desenvolvimento, iniciação, promoção, progressão e metástase. Os critérios de elegibilidade foram: mulheres com idade maior ou igual a 19 anos diagnosticadas com câncer de mama ou animais com indução de câncer de mama, ambos em tratamento dietético com dieta rica em gordura ou restrição calórica ou jejum ou dieta cetogênica ou jejum intermitente; contento também um grupo controle, e que avaliaram incidência de câncer, volume tumoral, metástase, glicose, insulina, IGF-1 e BHB; publicados em inglês, português ou espanhol. Estudos elegíveis foram selecionados e revisados de forma independente por dois revisores. Foram recuperados 1.402 estudos, dos quais 267 duplicados. Foram elegíveis para a revisão sistemática 06 ensaios clínicos randomizados, 02 ensaios clínicos não randomizados e 69 ensaios pré-clínicos. Dos ensaios pré-clínicos 36 investigam restrição calórica, 04 jejum, 04 ração com característica cetogênica e 25 ração rica em gordura; sendo que 48 apresentam desfechos relacionados a inciação do tumor; 45 sobre a progressão tumoral; 14 relatam desfechos da metástase e 29 de parâmetros relacionados com o metabolismo (glicosem insulina, IGF 1 e BHB). Seus achados evidenciam que as rações restritivas apresentam capacidade de diminuir a incidência, progressão e metástase tumoral; enquanto a ração rica em gordura aumentou os mesmos parâmetros. Enquanto nos ensaios clínicos 06 investigam dieta cetogênica e 03 dieta que mimetiza jejum. Os achados dos ensaios clínicos evidenciam que a aplicação da dieta nessas pacientes é segura e capaz de alterar parâmetros metabólicos; porém, os resultados quanto sua influência da qualidade de vida e na progressão do tumor são controversos. Os achados da revisão evidenciam diversos benefícios das dietas restritivas para o câncer de mama, mas para aplicação em humanas torna-se indispensável a realização de mais ensaios clínicos para investigar se efeitos positivos observado nos roedores seriam replicados em humanos. Além disso, outras limitações devem ser levadas em consideração. Primeiramente, foram inclusos na revisão diferentes protocolos de dietas e rações; além disso, as intervenções foram conduzidas por diferentes períodos e não foi adotado um único método de indução do tumor nos ensaios pré clínicos, esses fatores podem levar a alguma diferença nos resultados. Ademais não foi possível realizar metanálise com os ensaios clínicos, uma vez que os desfechos dos artigos não forneciam dados suficientes. E, apesar do extenso número de ensaios pré-clínicos inclusos, as metanálises analisam um pequeno número de estudos, pois em sua maioria não forneciam dados suficientes. ABSTRACT:Breast cancer is characterized by abnormal cells that grow uncontrollably; for this, they present a continuous proliferation signal, evasion of tumor suppressors and resistance to cell death; characteristics that end up generating replicative immortality. To achieve these characteristics, the tumor cell undergoes processes of reprogramming of energy metabolism, providing cancer cells with selective advantages. As a result, the cell has a greater demand for nutrients such as glucose, serine and glutamine. In our review we aimed to systematically investigate whether restrictive dietary interventions and high-fat diet alter tumor metabolism and reduce breast cancer initiation, progression and metastasis in in vivo models and in women diagnosed with breast cancer. The systematic review was registered in PROSPERO (nº CRD42021266063; CRD42021266005) and the search was performed in four electronic databases (MEDLINE, Embase, Cochrane and Web of Science). The search terms used were: breast cancer, high-fat diet, calorie restriction, intermittent fasting, fasting, carbohydrate restriction, ketogenic diet, development, initiation, promotion, progression, and metastasis. Eligibility criteria were: women aged 19 years or older diagnosed with breast cancer or animals with breast cancer induction, both on dietary treatment with a high-fat diet or calorie restriction or fasting or ketogenic diet or intermittent fasting; It also contained a control group, which evaluated cancer incidence, tumor volume, metastasis, glucose, insulin, IGF-1 and BHB; published in English, Portuguese or Spanish. Eligible studies were selected and independently reviewed by two reviewers. A total of 1,402 studies were retrieved, of which 267 were duplicates. Six randomized clinical trials, two non-randomized clinical trials and 69 preclinical trials were eligible for the systematic review. Of the pre-clinical trials, 36 investigated caloric restriction, 04 fasting, 04 diet with ketogenic characteristics and 25 diet rich in fat; of which 48 have outcomes related to tumor initiation; 45 on tumor progression; 14 reported outcomes of metastasis and 29 of parameters related to metabolism (insulin glucose, IGF-1 and BHB). Their findings show that restrictive diets have the ability to reduce tumor incidence, progression and metastasis; while the high-fat diet increased the same parameters. While in clinical trials 06 investigate a ketogenic diet and 03 a diet that mimics fasting. The findings of clinical trials show that the application of the diet in these patients is safe and capable of altering metabolic parameters; however, the results regarding its influence on quality of life and on tumor progression are controversial. The findings of the review show several benefits of restrictive diets for breast cancer, but for application in humans, further clinical trials are essential to investigate whether the positive effects observed in rodents would be replicated in humans. In addition, other limitations must be taken into account. First, different diet and feed protocols were included in the review; in addition, the interventions were conducted for different periods and a single method of tumor induction was not adopted in the preclinical trials, these factors may lead to some difference in the results. Furthermore, it was not possible to perform a meta-analysis with the clinical trials, since the outcomes of the articles did not provide enough data. And, despite the large number of preclinical trials included, the meta-analyses analyzed a small number of studies, as most of them did not provide enough data.