EXPRESSÃO GÊNICA DO LIV-1 (SLC39A6), POLIMORFISMO 3129 G>A NO GENE IGF-1R E SUA INTERAÇÃO COM FATORES DIETÉTICOS E ANTROPOMÉTRICOS EM MULHERES COM CÂNCER DE MAMA

Abstract

RESUMO: Carcinomas são tumores malignos constituídos por células de crescimento desordenado e capacidade invasiva que requerem elevadas concentrações intracelulares de zinco (Zn) para manutenção do índice mitótico. O LIV-1 (Zip6) é uma das principais proteínas transportadoras de influxo de Zn 2+ , com superexpressão associada à agressividade tumoral e invasão para gânglios linfáticos na neoplasia mamária. O gene codificador do LIV-1 (SLC39A6) é induzido por estrógenos, com mecanismos de ativação que incluem a fosforilação de proteínas quinases, entre as quais o receptor do fator de crescimento semelhante à insulina 1 (IGF-1R). Polimorfismos no gene IGF-1R estão associados à superexpressão do receptor, mas sua influência no câncer de mama permanece controvertida. Este estudo objetivou avaliar a expressão gênica do LIV-1 (SLC39A6), o polimorfismo 3129 G>A no gene IGF-1R e sua interação com fatores dietéticos e antropométricos em mulheres com câncer de mama. Realizou-se uma revisão sistemática sobre o potencial funcional de polimorfismos no gene IGF-1R na neoplasia mamária, selecionando-se estudos originais, sem limite de ano ou idioma de publicação. Em adição, desenvolveu-se estudo caso-controle em 136 mulheres com (n = 66) e sem câncer de mama (n = 70). Os dados referentes aos fatores de risco para neoplasia mamária, estadiamentos anatômico e de prognóstico clínico foram obtidos, respectivamente, por entrevista estruturada e consulta aos exames. Determinantes dietéticos e antropométricos foram avaliados conforme parâmetros vigentes. A genotipagem do SNP rs2229765 e a expressão gênica do LIV-1 foram determinadas por PCR em tempo real. Testes estatísticos específicos às variáveis estudadas foram aplicados, considerando -se significativos valores de p < 0,05. A revisão sistemática mostrou que polimorfismos no gene IGF-1R têm potencial funcional no câncer de mama, associando-se ao risco e prognóstico clínico da doença. Referente às mulheres avaliadas, verificou-se que o carcinoma ductal invasivo, luminal B, foi o principal tipo de tumor encontrado, com estadiamento 0 a IIb da classificação TNM (tumor -linfonodo-metástase). Mulheres com câncer de mama apresentaram maior ingestão dietética e adiposidade abdominal em comparação àquelas sem a doença. A distribuição alélica do SNP rs2229765 não foi associada com o câncer de mama e expressão gênica do LIV-1, independentemente do estado menopausal. Porém, risco aumentado para o desenvolvimento da doença foi identificado em mulheres com excesso de adiposidade abdominal e genótipo AA. Verificou-se maior abundância do mRNA do LIV-1 em mulheres com câncer de mama, associada inversamente à metástase de gânglios linfáticos. Além disso, encontrou-se associação positiva entre a expressão gênica do LIV-1, adiposidade abdominal e idade ao diagnóstico da doença. Conclui-se que o potencial funcional do SNP rs2229765 no câncer de mama pode se modificar na presença do excesso de tecido adiposo abdominal. A expressão gênica do LIV-1 também pode ser influenciada pela adiposidade abdominal, estando associada a tumores menos agressivos e de melhor prognóstico clínico nas mulheres com câncer de mama. ABSTRACT: Carcinomas are malignant tumors consisting of disordered growth and highly invasive cells that require high intracellular zinc (Zn) concentrations to maintain the mitotic index. LIV -1 (Zip6) is one of the major Zn 2+ influx carrier proteins, which the overexpression is associated with tumor aggressiveness and invasion to lymph nodes in breast cancer. The LIV -1 coding gene (SLC39A6) is estrogen-induced, with activation mechanisms include protein kinases phosphorylation, and into those is the insulin-like growth factor 1 receptor (IGF-1R). Polymorphisms in the IGF-1R gene are associated with receptor overexpression, but its influence on breast cancer remains controversial. The aim of this study is to evaluate the gene expression of LIV-1 (SLC39A6), the 3129 G>A polymorphism in the IGF-1R gene and its interaction with dietary and anthropometric factors in women with breast cancer. We performed a systematic review on the functional potential of IGF-1R gene polymorphisms in breast cancer, selecting original studies with no year or language limit of publication. In addition, a case-control study was developed in 136 women with (n = 66) and without breast cancer (n = 70). Data regarding risk factors for breast cancer, anatomical staging and clinical prognosis were obtained, respectively, by structured interview and examination consultation. Dietary and anthropometric determinants were evaluated according to current parameters. The genotyping of the rs2229765 SNP and LIV-1 gene expression were determined by real-time PCR. Statistica l tests specific to the variables analyzed were applied, considering significant values of p < 0.05. The systematic review showed that IGF-1R gene polymorphisms have functional potential in breast cancer, with inconclusive results on their influence on different molecular types of the disease and menopausal status. Referring to the women evaluated, it was shown that invasive ductal carcinoma, luminal B, was the main type of tumor found, with stage 0 to IIb of the classification TNM (tumor-node-metastasis). Women with breast cancer had higher dietary intake and abdominal adiposity compared to those without the disease. Allelic distribution of rs2229765 SNP was not associated with breast cancer and LIV-1 gene expression, regardless of menopausal status. However, increased risk for disease development has been identified in women with excess abdominal adiposity and AA genotype. More abundance of LIV-1 mRNA was found in women with breast cancer, inversely associated with lymph node metastasis. In addition, a positive association was found between LIV-1 gene expression, abdominal adiposity and age at the diagnosis of the disease. In conclusion the functional potential of rs2229765 SNP in breast cancer may change in the presence of excess abdominal adipose tissue. LIV-1 gene expression may also be influenced by abdominal adiposity, being associated with less aggressive tumors and better clinical prognosis in women with breast cancer.