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RESUMO: As estimativas para os anos de 2018/2019 no Brasil será cerca de 600 mil novos casos de
câncer, no entanto o tratamento quimioterápico leva a efeitos colaterais, assim pesquisas de
novas moléculas que proporcionem efeitos antitumorais com seletividade em relação a
toxicidade de células normais. O presente estudo avaliou as atividades citotóxicas, tóxicas e
antitumorais de compostos sintéticos 2-cloro-N-4-clorofenil acetamida (composto 2), 3: 2-cloro-N-4-bromofenil acetamida (composto 3) e 2-cloro-N-4-nitrofenil acetamida (composto 4),
derivados da classe 2-cloro-N-arilacetamidas em estudos in vitro e in vivo. Os compostos
avaliados foram escolhidos após triagem de atividades antiproliferativas de dez (1-10)
derivados sintéticos de 2-cloro-N-arilacetamidas, em linhagens tumorais (HL-60: leucemia
promielocítica, HCT-116: carcinoma colorretal, SF-295: glioblastoma, HEPG-2: carcinoma de
fígado e OVCAR-8: carcinoma de ovário) e em culturas primárias de células mononucleares
do sangue periférico, bem como atividade hemolítica em eritrócitos humanos. Os compostos
2 (2-cloro-N-4-clorofenil acetamida), 3 (2-cloro-N-4-bromofenil acetamida) e 4 ( 2-cloro-N-4-nitrofenil acetamida) em concentrações crescentes (0,04-25 µg/mL) foram analisados quanto
sua citotoxicidade em linhagens celulares de fibroblastos normais (MRC-5: humano e L-929:
murino). A toxicidade dos compostos foi avaliada em meristema de Allium cepa, em Artemia
salina e em embriões de peixe-zebra (FET) com o composto 2. Em Saccharomyces cerevisiae
foi avaliado a atividade antioxidante/oxidante. Em camundongos nas doses de 150 e 300
mg/kg foram avaliados quanto aos aspectos toxicológicos e comportamentais. Atividade
antitumoral dos compostos na dose de 25 mg/kg/dia foi avaliada em camundongos
imunodeficientes transplantados com células de carcinoma de cólon. Os compostos 2, 3 e 4
apresentaram valores de CI50 frente às linhagens tumorais variando de 1 a >10 µg/mL, de 4,2
a 9,8 µg/mL e 2,4 a 8,9 µg/mL, respectivamente. Os compostos avaliados não foram
citotóxicos em eritrócitos e células mononucleares do sangue periférico humanas. Em A.
salina os três compostos apresentaram baixa CE50 (composto 2: 0,005 µg/mL; composto 3:
0,009 µg/mL e composto 4: 7,06 µg/mL), portanto sendo classificados como tóxicos. Em
embriões de peixe-zebra tratados com o composto 2 nas concentrações de 1,93 e 7,2 mg/L,
apresentaram percentuais de 90% e 100% de morte. Na avaliação da atividade citotóxica em
células de fibroblasto humano e murino os compostos apresentaram CI50 de 2,5; 4,8 e 1,2
µg/mL para os compostos 2, 3 e 4 respectivamente. Como também em meristemas de raízes
de Allium cepa por inibição do índice mitótico nas concentrações 1, 5, 10, 25 e 50 µg/mL,
apresentando efeitos genotóxicos. Em Saccharomyces cerevisiae o composto 1 não interfere
em danos oxidativos causados pelo peróxido de hidrogênio, entretanto os compostos 2 e 3
apresentaram atividades antioxidantes nas menores concentrações testadas (1 e 5 µg/mL).
Na avaliação da toxicidade em camundongos, foram observadas mortes somente na dose de
300 mg/kg, não apresentando alterações exploratórias e motoras. Na investigação do
potencial antitumoral in vivo, apenas os compostos 1 e 2 reduziram o crescimento tumoral em
21,2% e 27,5% quando comparados ao controle negativo. O estudo aponta que os compostos
1, 2 e 3 apresentaram potencial antitumoral in vitro e in vivo, com seletividade em relação às
células normais humanas, como também não apresentaram toxicidade por alterações
hipocráticas e comportamentais em animais. Assim sugere-se que os compostos avaliados
podem ser usados em formulações farmacêuticas, como antitumorais.
ABSTRACT: The estimates for the years 2018/2019 in Brazil will be about 600 thousand new cases of
cancer, however the chemotherapy treatment leads to side effects, thus research of new
molecules that provide antitumor effects with selectivity in relation to normal cell toxicity. The
present study evaluated the cytotoxic, toxic and antitumor activities of synthetic compounds 2-chloro-N-4-chlorophenylacetamide (compound 2), 3: 2-chloro-N-4-bromophenylacetamide
(compound 3) and 2-chloro- N-4-nitrophenylacetamide (compound 4), derivatives of class 2-chloro-N-arylacetamides in in vitro and in vivo studies. The compounds evaluated were
selected after screening for antiproliferative activities of ten (1-10) synthetic 2-chloro-N-arylacetamide derivatives in tumoral lines (HL-60: promyelocytic leukemia, HCT-116:
colorectal carcinoma, SF-295: glioblastoma, HEPG-2: liver carcinoma and OVCAR-8: ovarian
carcinoma) and in primary cultures of peripheral blood mononuclear cells, as well as hemolytic
activity in human erythrocytes. The compounds 2- (2-chloro-N-4-chlorophenylacetamide), 3-(2-chloro-N-4-bromophenylacetamide) and 4- (2-chloro-N-4-nitrophenylacetamide) in
increasing concentrations -25 μg / ml) were analyzed for cytotoxicity in normal fibroblast cell
lines (MRC-5: human and L-929: murine). The toxicity of the compounds was evaluated in
Allium cepa meristem, Artemia salina and zebrafish (FET) embryos with compound 2. In
Saccharomyces cerevisiae the antioxidant / oxidant activity was evaluated. In mice at doses
of 150 and 300 mg / kg were evaluated for toxicological and behavioral aspects. Antitumor
activity of the compounds at the dose of 25 mg / kg / day was evaluated in immunodeficient
mice transplanted with colon carcinoma cells. Compounds 2, 3 and 4 presented IC50 values
against tumoral strains ranging from 1 to> 10 μg / mL, from 4.2 to 9.8 μg / mL and 2.4 to 8.9
μg / mL, respectively. The evaluated compounds were not cytotoxic to erythrocytes and human
peripheral blood mononuclear cells. In all three compounds, the three compounds showed low
EC 50 (compound 2: 0.005 μg / mL, compound 3: 0.009 μg / mL and compound 4: 7.06 μg /
mL), thus being classified as toxic. In zebrafish embryos treated with compound 2 at
concentrations of 1.93 and 7.2 mg / L, they presented 90% and 100% percentages of death.
In the evaluation of cytotoxic activity in human and murine fibroblast cells the compounds had
IC 50 of 2.5; 4.8 and 1.2 μg / mL for compounds 2,3 and 4 respectively. As well as in root
meristem of Allium cepa by inhibition of the mitotic index at concentrations 1, 5, 10, 25 and 50
μg / mL, presenting genotoxic effects. In Saccharomyces cerevisiae, compound 1 does not
interfere with oxidative damage caused by hydrogen peroxide. However, compounds 2 and 3
presented antioxidant activities at the lowest concentrations tested (1 and 5 μg / mL). In the
evaluation of toxicity in mice, deaths were observed only at the dose of 300 mg / kg, without
exploratory and motor alterations. In the investigation of the antitumor potential in vivo, only
compounds 1 and 2 reduced tumor growth by 21.2% and 27.5% when compared to the
negative control. The study shows that compounds 1, 2 and 3 showed antitumor potential in
vitro and in vivo, with selectivity in relation to normal human cells, nor did they present toxicity
due to hipocrátic and behavioral alterations in animals. Thus it is suggested that the evaluated
compounds can be used in pharmaceutical formulations, such as antitumor. |
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