ENVOLVIMENTO VAGAL E DE RECEPTORES β-ADRENÉRGICOS ECANABINOIDES NA ACELERAÇÃO DO ESVAZIAMENTO GÁSTRICO INDUZIDA POR CÉLULAS DE YOSHIDA AH - 130 EM RATOS

Abstract

RESUMO:INTRODUÇÃO: A caquexia associada ao câncer é caracterizada por uma redução significativa do peso corporal em decorrência da atrofia do músculo esquelético, a qual apresenta alterações nos sistemas cardiovascular e gastrintestinal, como ativação do sistema nervoso simpático, constipação decorrente de obstrução gastrintestinal, e elevação paradoxal nas concentrações de grelina. OBJETIVO: Investigar o envolvimento vagal e de receptores β-adrenérgicos e canabinoides nas alterações gastrintestinais de ratos com caquexia induzida por células de Yoshida AH-130. MATERIAL E MÉTODOS: O modelo experimental de caquexia (CQX) foi induzido por meio da inoculação intraperitoneal de células (108) de Yoshida AH-130, em ratos Wistar. Foram analisadas alterações fisiológicas gerais e gástricas. Para a elucidação dos mecanismos envolvidos, investigou-se a participação da sinalização adrenérgica em receptores β1, no qual os animais com caquexia foram submetidos à administração diária de atenolol (ATN) (20 mg/kg, v.o.). Em seguida, investigou-se o envolvimento das vias neurais parassimpáticas, no qual os animais com caquexia foram previamente submetidos à vagotomia troncular subdiafragmática (VGX). Por fim, investigou-se o papel das vias endocanabinoides, no qual os animais com caquexia foram submetidos à administração diária de win 55,212-2 (WIN) (2 mg/kg, s.c.). RESULTADOS: Em comparação ao grupo Controle, o grupo CQX apresentou, de forma significativa (p<0,05), uma diminuição no ganho do peso corporal (11,2 ± 1,3 g vs. -27,3 ± 3,5 g), aumento no índice de caquexia (0,1 ± 0,5% vs. 38,5 ± 2,1%), e redução no consumo alimentar no 5º dia (25,1 ± 0,7 g vs. 15,0 ± 0,7 g), 6º dia (25,0 ± 2,1 g vs. 15,9 ± 1,2 g), e 7º dia (27,7 ± 1,2 g vs. 12,9 ± 0,9 g), juntamente com um aumento no esvaziamento gástrico (AUC 12349,8 ± 890,5 μg x min/mL vs. 20.360,17 ± 1.970,9 μg x min/mL), aumento na porcentagem de contração de tiras de fundo gástrico, na concentração de carbacol de -6 M (43,2 ± 6,3% vs. 63,2 ± 5,5%), e uma diminuição na CE50 de carbacol: -5,8 M [(-6,0 M) – (-5,6 M)] vs. -6,3 M [(-6,5 M) – (-6,1 M)]. Em comparação ao grupo CQX, o grupo CQX+ATN apresentou, de forma significativa (p<0,05), uma redução no ganho de peso (-27,3 ± 3,5 g vs. -43,3 ± 6,2 g), juntamente com uma diminuição no esvaziamento gástrico (AUC 20.360,17 ± 1.970,9 μg x min/mL vs. 12.579,2 ± 785,4 μg x min/mL), redução na porcentagem de contração de tiras de fundo gástrico, na concentração de carbacol de -6 M (63,2 ± 5,5% vs. 46,5 ± 5,7%), e um aumento na CE50 de carbacol: -6,3 M [(-6,5 M) – (-6,1 M)] vs. -5,7 M [(-5,8 M) – (-5,7 M)]. Em comparação ao grupo CQX, o grupo VGX+CQX mostrou, de forma significativa (p<0,05), uma diminuição no índice de caquexia (38,5 ± 2,1% vs. 32,4 ± 1,7%), juntamente com uma diminuição no esvaziamento gástrico (AUC 20.360,17 ± 1.970,9 μg x min/mL vs. 13.414,0 ±1.112,9 μg x min/mL), redução na porcentagem de contração de tiras isoladas de fundo gástrico, na concentração de carbacol de -6 M (63,2 ± 5,5% vs. 31,2 ± 4,7%), e um aumento na CE50 de carbacol: -6,3 M [(-6,5 M) – (-6,1 M)] vs. -5,7 M [(-5,8 M) – (-5,3 M)]. Em comparação ao grupo CQX, o grupo CQX+WIN apresentou, de forma significativa (p<0,05), uma redução no índice de caquexia (38,5 ± 2,1% vs. 25,8 ± 2,7%), juntamente com uma diminuição no esvaziamento gástrico (AUC 20.360,17 ±1.970,9 μg x min/mL vs. 10.965,4 ± 1.392,3 μg x min/mL), redução na porcentagem de contração de tiras isoladas de fundo gástrico, na concentração de carbacol de -6 M (63,2 ± 5,5% vs. 38,2 ± 3,9%), e um aumento na CE50 de carbacol: -6,3 M [(-6,5 M) – (-6,1 M)] vs. -5,6 M [(-5,9 M) – (-5,5 M)]. CONCLUSÕES: Concluiu-se, portanto, que a sinalização simpática em receptores β1 está envolvida na dismotilidade gástrica, enquanto que o nervo vago e a via endocanabinoide estão relacionados com a regulação do índice de caquexia e da dismotilidade gástrica de ratos com caquexia induzida por células AH-130. ABSTRACT:INTRODUCTION: Cancer-associated cachexia is characterized by a significant reduction in body weight as a result of skeletal muscle atrophy, which presents alterations in the cardiovascular and gastrointestinal systems, such as activation of the sympathetic nervous system, constipation due to gastrointestinal obstruction, and paradoxical elevation in concentrations of ghrelin. AIM: to investigate the vagal and β-adrenergic and cannabinoid receptors involvement in the gastrointestinal alterations of rats with cachexia, induced by Yoshida AH-130 cells. MATERIAL AND METHODS: The experimental model of cachexia (CQX) was induced by intraperitoneal inoculation of Yoshida AH-130 cells (108) in Wistar rats. General physiological and gastric alterations were analyzed. In order to elucidate the mechanisms involved, it was investigated the role of adrenergic signaling in β1- receptors, in which the animals with cachexia were dosed daily with atenolol (ATN) (20 mg/kg, v.o.). Next, the involvement of the parasympathetic neural pathways was investigated, in which the animals with cachexia were previously submitted to subdiaphragmatic truncal vagotomy (VGX). Finally, we investigated the role of endocannabinoid pathways, in which the animals with cachexia were dosed daily with win 55,212-2 (WIN) (2 mg/kg, s.c.). RESULTS: Compared to the Control group, the CQX group had a significant (p<0.05) reduction in body weight gain (11.2 ± 1.3 g vs. -27.3 ± 3.5 g), increase in cachexia index (0.1 ± 0.5% vs. 38.5 ± 2.1%), and reduction in food intake on 5th day (25.1 ± 0.7 g vs. 15.0 ± 0.7 g), 6th day (25.0 ± 2.1 g vs. 15.9 ± 1.2 g), and 7th day (27.7 ± 1.2 g vs. 12.9 ± 0.9 g), together with an increased gastric emptying (AUC 12349.8 ± 890.5 μg x min / mL vs. 20360.17 ± 1970.9 μg x min / mL), increased contraction percentage of gastric fundus strips at the carbachol concentration of -6 M (43.2 ± 6.3% vs. 63.2 ± 5.5%), and decrease in carbachol EC50: -5.8 M [(-6.0 M)–(-5.6 M)] vs. -6.3 M [(-6.5 M)–(-6.1 M)]. Compared to the CQX group, the CQX + ATN group showed a significant (p<0.05) decrease in weight gain (-27.3 ± 3.5 g vs. -43.3 ± 6.2 g), together with a decrease in gastric emptying (AUC 20360.17 ± 1970.9 μg x min / mL vs. 12579.2 ± 785.4 μg x min / mL), reduction in the percentage of contraction of gastric fundus strips at the carbachol concentration of -6 M (63.2 ± 5.5% vs. 46.5 ± 5.7%), and increase in carbachol EC50: -6.3 M [(-6.5 M)–(-6.1 M)] vs. -5.7 M [(-5.8 M)–(-5.7 M)]. Compared to the CQX group, the VGX + CQX group showed a significant (p<0.05) reduction in the cachexia index (38.5 ± 2.1% vs. 32.4 ± 1.7%), along with a decrease in gastric emptying (AUC 20360.17 ± 1970.9 μg x min / mL vs. 13,414.0 ± 1,112.9 μg x min / mL), reduction in the percentage contraction of gastric fundus strips at the carbachol concentration of -6 M (63.2 ± 5.5% vs. 31.2 ± 4.7%) and increase in carbachol EC50: -6.3 M [(-6.5 M)–(-6.1 M)] vs. -5.7 M [(-5.8 M)–(-5.3 M)]. Compared to the CQX group, the CQX + WIN group had a significant (p<0.05) reduction in the cachexia index (38.5 ± 2.1% vs. 25.8 ± 2.7%), along with a decrease in gastric emptying (AUC 20360.17 ± 1970.9 μg x min / mL vs. 10965.4 ± 1392.3 μg x min / mL), reduction in the percentage of contraction of gastric fundus strips at the carbachol concentration of -6 M (63.2 ± 5.5% vs. 38.2 ± 3.9%), and increase in carbachol EC50: -6.3 M [(-6.5 M)–(-6.1 M)] vs. -5.6 M [(5.9 M)–(-5.5 M)]. CONCLUSIONS: It was concluded, therefore, that sympathetic signaling at β1 receptors is involved in gastric dysmotility, whereas the vagus nerve and endocannabinoid pathway are related to the regulation of cachexia index and gastric dysmotility of rats with cachexia induced by AH-130 cells.