AVALIAÇÃO DA ATIVIDADE ANTITUMORAL, CITOTÓXICA, GENOTÓXICA E MUTAGÊNICA DA CITRININA ATRAVÉS DE DIFERENTES SISTEMAS TESTES

Abstract

RESUMO:Os fungos endofíticos são fontes de produtos naturais com potencial para a descoberta de novas moléculas, com atividades biológicas e mecanismos de ação indicativos para o desenvolvimento de formas farmacêuticas e antitumorais. A citrinina (CIT) isolada do Penicillium citrinum obtido da alga marinha Dichotomata marginata vem sendo relatada por suas atividades tóxicas, citotóxicas, nefrotóxicas, hepatotóxicas e genotóxicas, bem como antioxidante e neuroprotetora, em sua maioria, em cultura de células. Estima-se, para o Brasil no biênio 2018-2019, a ocorrência de 600 mil casos novos de câncer, para cada ano. Os sarcomas são um grupo de tumores malignos heterogêneos de origem mesenquimal, caracterizados por vários tipos distintos, dependendo do seu tecido de origem. O tratamento envolve cirurgia, radioterapia, quimioterapia citotóxica, endocrinoterapia, dentre outros. Assim, a pesquisa teve por objetivos avaliar a citotoxicidade, genotoxicidade e mutagenicidade da citrinina em linhagens de Saccharomyces cerevisiae e em raízes de Allium cepa e determinar o potencial antitumoral da citrinina em células tumorais murinas. As concentrações de CIT escolhidas para os testes foram de 2 μM/mL; 4 μM/mL e 8 μM/mL. No presente estudo, a CIT aumentou a frequência de aberrações cromossômicas (AC) em meristema de raízes de A. Cepa em todas as concentrações testadas e demonstrou efeitos citotóxicos em todas as linhagens de levedura, com ênfase para as linhagens deficitárias nas defesas antioxidantes, e cotratamento com o agente estressor H2O2, os efeitos citotóxicos foram superiores em relação ao H2O2 isolado. Na avaliação da atividade antitumoral da CIT em células de Sarcoma 180, observou-se que a CIT induziu citotoxicidade em todas as concentrações testadas, tanto pela redução do índice de divisão nuclear (IDN) quanto pelo índice de divisão nuclear considerando a citotoxicidade (IDNC). Observou-se também um aumento na indução de morte celular por apoptose causado pela CIT.

ABSTRACT:Endophytic fungi are sources of natural products with potential for the discovery of new molecules, with biological activities and mechanisms of action indicative for the development of pharmaceutical and antitumor forms. Citrinin (CIT) isolated from Penicillium citrinum obtained from seaweed Dichotomata marginata has been reported for its toxic, cytotoxic, nephrotoxic, hepatotoxic and genotoxic activities, as well as antioxidant and neuroprotective, mostly in cell culture. Cancer is the name given to a set of more than 100 diseases that have in common the disordered (malignant) growth of cells that invade the tissues and organs and can spread (metastasize) to other regions of the body. Dividing rapidly, these cells tend to be very aggressive and uncontrollable, determining the formation of tumors (accumulation of cancer cells) or malignant neoplasms. It is estimated, for Brazil in the biennium 2018-2019, the occurrence of 600 thousand new cases of cancer, for each year. Sarcomas are a group of heterogeneous malignant tumors of mesenchymal origin, characterized by several distinct types, depending on their origin tissue. Treatment involves surgery, radiotherapy, cytotoxic chemotherapy, endocrine therapy among others. The aim of the study was to evaluate the cytotoxicity, genotoxicity and mutagenicity of citrinin in Saccharomyces cerevisiae and Allium cepa strains and to determine the antitumor potential of citrinin in murine tumor cells. The CIT concentrations chosen for the tests were 2 μM / mL; 4 μM / mL and 8 μM / mL. This dissertation was structured in two chapters. Chapter I evaluated the cytotoxicity, genotoxic and mutagenic affects of citrinin in Saccharomyces cerevisiae and Allium cepa strains. In the present study, CIT increased the frequency of chromosomal aberrations (CA) in A. strain root meristem at all tested concentrations and demonstrated cytotoxic effects in all strains, with emphasis on deficient lineages in antioxidant defenses, and cotreatment with the stressor agent H2O2, the cytotoxic effects were higher than the H2O2 alone. Chapter II evaluated the antitumor activity of CIT in Sarcoma 180 cells, and it was observed that CIT induced cytotoxicity in all concentrations tested, both by the reduction of the nuclear division index (IDN) and by the nuclear division index cytotoxicity (IDNC). An increase in the induction of cell death by apoptosis caused by CIT was also observed.