BIOPROSPECÇÃO DO HEMITERPENÓIDE PRENOL: contribuição científico-tecnológica e perspectivas para o desenvolvimento de um medicamento

Abstract

RESUMO: A busca por novas moléculas com propriedades farmacológicas presentes nas plantas é uma área de interesse crescente. O hemiterpenóide prenol, utilizado como intermediário na indústria química para a síntese de fármacos e substâncias químicas aromáticas, ocorre naturalmente em frutas cítricas e espécies vegetais da região Nordeste, como Malpighia sp. (acerola), Spondias tuberosa L. (umbu), Theobroma grandiflorum Schum (cupuaçu), Morinda Citrifolia (noni), Solanum lycopersicum (tomate) e Passiflora incarnata (maracujá). Em virtude da escassa literatura sobre os efeitos biológicos do prenol, e ressaltando-se a importância dos terpenóides como fontes para o desenvolvimento de novos fármacos, estudos toxicológicos e farmacológicos foram realizados a fim de contribuir com o desenvolvimento de novos fármacos. Foi realizada uma prospecção científica e tecnológica sobre as propriedades biológicas dos hemiterpenos, por meio da busca de artigos científicos e nos pedidos de depósitos de patentes em bancos nacionais e mundiais, onde foi observado que maior parte dos trabalhos é de origem asiática e nenhum de origem brasileira. No Brasil também não há registro de hemiterpenos protegidos. Resultados da citotoxicidade frente à A.salina indicam altas médias de sobrevivência das larvas, com CL50 estimada em 2944,14 μg/mL (32,58 mM). Durante o tratamento, nenhuma morte foi registrada nas doses de 300 e 2000 mg/kg-1, permitindo estimar uma faixa de DL50 entre 2000 e 5000 mg/kg. O prenol também não alterou a massa corpórea dos animais. Os resultados mostram que a administração via oral, do prenol, de forma geral, não produz efeitos tóxicos que levem a morte do animal, embora module os parâmetros analisados no teste de campo aberto, inferindo uma possível atividade no sistema nervoso central, sem influir no sistema motor. Não houve toxicidade aguda do sobre parâmetros bioquímicos, hematológicos, fisiológicos em camundongos. A atividade antioxidante in vitro do hemiterpeno prenol foi avaliada via inibição dos radicais hidroxila, nitrito, espécies reativas ao ácido tiobarbitúrico (TBARS), 2,2-difenil-1-picrilhidrazil (DPPH) e 2,2’-azinobis-3-etilbenzotiazolina-6-ácido sulfônico (ABTS) em concentrações de 0,1 a 2,2 mM. O prenol exibiu potencial antioxidante in vitro em todas as metodologias. Foi sugerido um mecanismo em que o prenol doa hidrogênios, convertendo os radicais em espécies menos reativas. O prenol foi avaliado ainda com relação às atividades esquistossomicida, antimicrobiana e de interferência na atividade de antibióticos. Os ensaios indicaram que o prenol não apresentou atividade significativa do ponto de vista clínico (CIM ≥ 1024 μg/mL) frente às linhagens analisadas; entretanto, exibiu atividade moduladora das quinolonas ciprofloxacino e norfloxacino (redução de 75% e 50%, respectivamente, do valor da CIM frente ao Staphylococcus aureus SA1199B). Também não apresentou atividade esquistossomicida, apresentando um efeito contrário, o aumento da motilidade e contração dos vermes. Os presentes resultados enriquecem a literatura sobre este hemiterpenóide e trazem perspectivas para a realização de ABSTRACT: The search for new molecules with pharmacological properties present in plants is an area of growing interest. The prenol hemiterpenoid, used as an intermediate in the chemical industry for the synthesis of drugs and aromatic chemicals, naturally occurring in citrus fruits and plant species in the Northeast region, as Malpighia sp. (acerola fruit), Spondias tuberosa L. (umbu tree), Theobroma Grandiflorum Schum (cupuaçu), Morinda citrifolia (noni fruit), Solanum lycopersicum (tomato) and Passiflora incarnata (passion fruit). Due to the limited literature on the biological effects of prenol, and emphasizing the importance of terpenoids as sources for the development of new drugs, toxicological and pharmacological studies were conducted in order to contribute to the development of new drugs. Primarily a scientific and technological prospecting on the biological properties of Hemiterpenes was carried out through the search of scientific articles and patent applications filed in national and global databases, where it was observed that most of the work is of Asian origin and none from Brazil. In Brazil there is also no record of protected Hemiterpenes, showing a gap in this area of research. The assessment of acute toxicity of prenol on biochemical parameters, hematological, physiological and behavioral in mice and the cytotoxicity forward microcrustacean Artemia salina were performed with the intention of subsidize the following steps. During the toxicity test, no deaths were recorded at doses of 300 and 2000 mg/kg-1, which allows to estimate a LD50 range between 2000 and 5000 mg/kg-1. The prenol did not alter body weight of the animals, water consumption, feed and excreta volume during the 14 days of observation. The signs and symptoms of toxicity were observed only at the highest dose. Hematological and biochemical parameters were presented, mostly within the reference range, observing small changes in the values of segmented neutrophils, glucose and uric acid. Prenol the cytotoxicity results on Artemia salina showed low toxicity with LC50 estimated at approximately 2944,14 μg/mL (32,58 mM). The antioxidant activity in vitro of hemiterpene prenol was evaluated by inhibiting the hydroxyl radical, nitrite, thiobarbituric acid reactive species (TBARS) 2,2-diphenyl-1-picrylhydrazyl (DPPH) and 2,2'-azinobis-3-ethylbenzothiazoline -6-sulfonic acid (ABTS). The prenol exhibited antioxidant potential in vitro against the hydroxyl radical, significantly higher than standard ascorbic acid (AA) was similar to that facing the radical nitrite and TBARS and lower forward to synthetic radical DPPH and ABTS. It could be suggested that the prenol can form a complex with free radicals by donating hydrogen atoms, converting them into less reactive species. The prenol was further assessed regarding the antimicrobial activities and its interference with antibiotic activity. Preliminary in vitro tests indicate that the prenol no significant activity from the clinical point of view (MIC ≥ 1024 mg / mL) compared to the analyzed strains; however, showed modulating activity of the quinolone ciprofloxacin and norfloxacino (reduction of 75% and 50%, respectively, of the MIC value against the Staphylococcus aureus SA1199B). The present results enrich the literature on this hemiterpenóide and bring prospects to conduct new tests that allow the use of prenol as phytomedicine or biotech product.