DELINEAMENTO E CARACTERIZAÇÃO DE LIPOSSOMAS CONTENDO NIMODIPINA PARA USO DIRECIONADO A DOENÇAS NEURODEGENERATIVAS.

Abstract

RESUMO: A nimodipina é um bloqueador seletivo dos canais de cálcio tipo L pertencente ao grupo das diidropiridinas. Apresenta uma lipofilicidade elevada e por isso, atravessa facilmente a barreira hematoencefálica atingindo o sistema nervoso central (SNC). Devido a essa facilidade de chegar ao cérebro, o referido vasodilatador é utilizado no tratamento de espasmos cerebrovasculares, derrames, enxaquecas, no aumento da capacidade cognitiva de portadores da doença de Alzheimer, no auxílio à recuperação de pacientes com traumatismo craniano, além de apresentar aplicabilidade na terapia de transtornos do humor e mostrar propriedades anticonvulsivantes. Contudo, a administração oral da nimodipina é limitada por sua baixa solubilidade aquosa e alto metabolismo de primeira passagem hepático, o que resulta em uma biodisponibilidade diminuída. Esse problema pode ser solucionado pela utilização de carreadores farmacêuticos de escala nanométrica. Desta forma, produzimos uma formulação lipossomal contendo nimodipina e observamos seus efeitos sobre o SNC. No primeiro estudo houve a produção e caracterização das preparações lipossomais (LCNa e LCNb) para posteriormente proceder-se a avaliação dos efeitos da administração intraperitoneal aguda da formulação que apresentou os melhores resultados (LCNa) sobre parâmetros bioquímicos e hematológicos em camundongos Swiss machos. O tratamento não causou nenhuma morte ou toxicidade nos animais. No segundo estudo foram investigados os efeitos da administração de LCNa em três modelos animais de ansiedade: teste do campo aberto, do claro e escuro e do labirinto em cruz elevado. Os resultados obtidos sugerem que a formulação possivelmente exerce um efeito ansiolítico em camundongos sem ocasionar sedação ou relaxamento muscular. O terceiro estudo visa investigar o efeito da administração de LCNa em dois modelos animais de depressão: teste de suspensão pela cauda e teste do nado forçado. A diminuição no tempo de imobilidade dos animais tratados com a formulação em ambos os testes sugere um possível efeito antidepressivo de LCNa. O quarto estudo visa investigar o efeito da aplicação de LCNa em convulsões induzidas por pilocarpina. Os resultados mostram que a administração da formulação 30 minutos antes da administração de pilocarpina impediu as crises convulsivas e o estado de mal epiléptico, sugerindo que LCNa apresentou atividade anticonvulsivante nesse modelo de convulsão. ---------------------- ABSTRACT: The nimodipine is a selective blocker of L-type calcium channels belonging to the group of dihydropyridines. It features a high lipophilicity and therefore readily crosses the blood brain barrier reaching the central nervous system (CNS). Due to this facility from reaching the brain, this is a vasodilator used in the treatment of cerebrovascular spasm, stroke, migraines, increased cognitive ability of Alzheimer's disease, aid in the recovery of patients with head trauma, and presents applicability in the treatment of mood disorders and show anticonvulsant properties. However, oral administration of nimodipine is limited by its low aqueous solubility and high first pass liver metabolism, which results in decreased bioavailability. This problem can be solved by the use of nanometer-scale pharmaceutical carriers. Thus, we produce a liposomal formulation containing the nimodipine and observe its effects on the CNS. In the first study we performed the production and characterization of liposomal preparations (LCNa and LCNb) to later proceed to evaluate the effects of acute intraperitoneal administration of the formulation that presented the best results (LCNa) on biochemical and hematological parameters in male Swiss mice. The treatment caused no deaths or toxicity in animals. In the second study we investigated the effects of administration of LCNa in three animal models of anxiety: open-field test, light and dark and elevated plus maze. The results obtained suggest that the formulation possibly exerts an anxiolytic effect in mice without causing sedation or muscle relaxation. The third study aimed to investigate the effect of LCNa administration in two animal models of depression: the tail suspension test and forced swimming. The decrease in the immobility time of animals treated with the formulation in both tests suggests a possible effect of antidepressant LCNa. The fourth study aims to investigate the effect of LCNa seizures induced by pilocarpine. The results show that the administration of the formulation 30 minutes before administration of pilocarpine prevented seizures and status epilepticus, suggesting that LCNa showed anticonvulsant activity in this model of seizures.