ASSOCIAÇÃO DO POLIMORFISMO MMP-9 R279Q COM A SUSCETIBILIDADE E PROGNÓSTICO DO CÂNCER DE PRÓSTATA EM PACIENTES DE ALTO RISCO DO NORDESTE BRASILEIRO.

Abstract

RESUMO: O câncer de próstata (CaP) é uma das neoplasias malignas mais comuns entre os homens com idade superior a 65 anos, possui distribuição mundial e etiologia bastante heterogênea. Diversos marcadores genéticos já foram descritos estando associados ao CaP, neste contexto encontram-se as metaloproteinases de matriz (MMPs) que são enzimas codificadas por genes MMP e desempenham papéis importantes nas etapas de desenvolvimento e progressão do CaP. Nas regiões promotoras dos genes MMP, existem variações genéticas específicas que afetam a sua expressão, sendo associadas à suscetibilidade ao câncer. A variante polimórfica MMP-9 R279Q (rs17576) tem sido alvo de estudos por ter sido descrita estando associada com o desenvolvimento de algumas patologias multifatoriais, inclusive do CaP. O presente estudo caso-controle teve como objetivo verificar a associação do polimorfismo MMP-9 R279Q com o CaP e com suas características clínicas e patológicas em uma população de alto risco nordeste brasileiro. Participaram do estudo 153 pacientes com CaP de alto risco e 193 controles do estado do Piauí. A análise foi constituída de quatro etapas: 1) Dicotomização dos dados dos prontuários dos pacientes; 2) Extração de DNA a partir das amostras dos casos e controles; 3) Genotipagem por meio da técnica de Reação em Cadeia da Polimerase seguida de digestão enzimática com endonucleases de restrição por meio da técnica Polimorfismo no Comprimento do Fragmento de Restrição (PCR-RFLP); e 4) Análise estatística, onde foram utilizados o teste qui-quadrado, teste de Kruskal Wallis e modelo de regressão logística binária odds ratio (OR), com intervalo de confiança de 95% (IC) e valor de significância (p<0,05). Observou-se que a população estudada, casos e controles, está em equilíbrio para o polimorfismo. Com relação a distribuição genotípica, verificou-se maior frequência (50,3%) do genótipo heterozigoto (AG) tanto no grupo dos casos quanto no grupo dos controles, sendo que o genótipo selvagem (AA) teve maior frequência (40,4%) no grupo dos controles e o genótipo mutante (GG) teve maior frequência (10,5%) no grupo dos casos. Observou-se ainda que o alelo A teve maior frequência tanto no grupo dos casos (64,4%) quanto no grupo dos controles (65,5%), entretanto não foi observada associação estatisticamente significativa (p=0,75). Além disso, não houve evidências de associação significativa entre MMP-9 R279Q e a idade de diagnóstico, PSA pré-operatório, estágio clínico e escore de Gleason no grupo dos pacientes. Portanto, o genótipo pareceu não exercer influência sobre a suscetibilidade, agressividade e prognóstico do CaP na população estudada. Entretanto, apesar deste estudo não ter mostrado associação estatisticamente significativa entre MMP-9 R279Q e o CaP nesta população, acredita-se que este SNP seja um potencial marcador para prognóstico e que futuramente possa ser utilizado em estratégias de tratamento personalizado em CaP. ------------------- ABSTRACT: Prostate cancer (PCa) is one of the most common malignancies among men over 65 years of age, with a worldwide distribution and very heterogeneous etiology. Several genetic markers have already been described being associated with PCa, in this context are matrix metalloproteinases (MMPs) that are enzymes encoded by MMP genes and play important roles in the development and progression stages of PCa. In the promoter regions of the MMP genes, there are specific genetic variations that affect its expression and are associated with susceptibility to cancer. The polymorphic variant MMP-9 R279Q (rs17576) has been the subject of studies since it has been described as being associated with the development of some multifactorial pathologies, including PCa. The present case-control study aimed to verify the association of the MMP-9 R279Q polymorphism with PCa and its clinical and pathological characteristics in a Brazilian Northeast high-risk population. 153 patients with high-risk PCa and 193 controls from the Piauí state participated in the study. The analysis consisted of four steps: 1) Dichotomization of the patient's medical records; 2) Extraction of DNA from the samples of the cases and controls; 3) Genotyping by the Polymerase Chain Reaction technique followed by enzymatic digestion with restriction endonucleases by the Polymorphism in the Length of the Restriction Fragment (PCR-RFLP); and 4) Statistical analysis, using the chi-square test, Kruskal Wallis test and binary logistic regression model odds ratio (OR) 95% confidence interval (CI) and significance level (p<0,05). It was observed that the studied population, cases and controls, is in equilibrium for the polymorphism. In relation to the genotypic distribution, the heterozygous genotype (AG) was more frequent (50,3%), both in the group of cases and in the control group. Wild genotype (AA) had a higher frequency (40,4%) In the control group and the mutant genotype (GG) had a higher frequency (10,5%) in the group of cases. It was also observed that the allele A had the highest frequency in both the group (64.4%) and the control group (65,5%), but no statistically significant association was observed (p=0,75). In addition, there was no evidence of a significant association between MMP-9 R279Q and diagnostic age, preoperative PSA, clinical stage and Gleason score in the patient group. Therefore, the genotype did not seem to influence the susceptibility, aggressiveness and prognosis of PCa in the studied population. However, although this study did not show a statistically significant association between MMP-9 R279Q and PCa in this population, it is believed that this SNP is a potential marker for prognosis and that in the future it may be used in personalized treatment strategies in CaP.