PREPARAÇÃO E CARACTERIZAÇÃO DO COMPLEXO DE INCLUSÃO DA RIPARINA D EM HIDROXIPROPIL-β-CICLODEXTRINA.

Abstract

RESUMO: Aniba riparia (Nees) Mez, planta tradicionalmente conhecida como ―louro‖, destaca-se pelo potencial ansiolítico atribuídos aos alcaloides isolados da espécie. Entre estes, a riparina III serviu como modelo estrutural para a síntese de novos derivados. A riparina D (ripD), um destes derivados, foi escolhida para este estudo por apresentar resultados positivos em testes antioxidantes, fazendo dela um candidato a medicamento. No entanto, a nova entidade química apresenta baixa solubilidade em água, que representa um entrave biofarmacêutico, comprometendo sua eficácia farmacológica. A fim de reverter tal problema, este estudo vem propor uma alternativa tecnológica – a complexação da riparina D com hidroxipropil-β-ciclodextrina (HPβCD), uma ciclodextrina de baixo custo e alta solubilidade em água. Iniciou-se a pesquisa, realizando uma revisão bibliográfica com o objetivo de identificar o tipo de ciclodextrina que mais se adequava ao propósito pretendido. Em seguida, desenvolveu-se e validou-se uma metodologia analítica para quantificação da riparina D por espectrofotômetro, visto que não há na literatura nenhum registro de metodologias de quantificação, sendo esta de fundamental importância nos estudos posteriores de pré-formulação. Neste sentido, promoveu-se a caracterização da ripD por análise termogravimétrica, análise térmica diferencial, difração de raios-X, espectroscopia no infravermelho e ressonância magnética nuclear (RMN). Antes de realizar os complexos de inclusão, fez-se o diagrama de solubilidade do fármaco em HPβCD, onde se observou um gráfico do tipo ALe estequiometria ideal de 1:1. Os complexos foram preparados pelo método de malaxagem e spray-drying, que juntamente com a mistura física foram caracterizados pelas mesmas técnicas utilizadas anteriormente. A melhoria da solubilidade foi confirmada através dos estudos de dissolução. As interações supramoleculares envolvidas no processo de complexação foram estudadas através de diferentes metodologias de RMN de 1H, tais como Job’s plot, ROESY 2D,medidas de tempo de relaxação longitudinal (T1) e DOSY. Observou-se que a fração ligada do fármaco à ciclodextrina foi de 52,83%, com uma constante de associação aparente estimada em 2374 M-1, evidenciando uma forte interação.Concluiu-se que a riparina D é um promissor candidato a medicamento e que é viável seu desenvolvimento farmacotécnico através da complexação com HPβCD. ABSTRACT: Aniba riparia (Nees) Mez, plant traditionally known as "louro", stands out for its anxiolytic potential attributed to the isolated alkaloids species. Among these, riparin III served as a structural template for the synthesis of new derivatives. The riparin D (ripD), one of the synthetic derivatives of riparin III, was chosen for this study to present positive results in antioxidants tests already published, making it a candidate for medication. However, the new chemical entity has low solubility in water which is an obstacle biopharmaceutical, pharmacological compromising its effectiveness. In order to reverse this problem, this study proposes an alternative technology - complexation of riparin D with hydroxypropyl-β-cyclodextrin (HPβCD) a cyclodextrin low cost and high water solubility. The search began, carrying out a review of the literature in order to identify the type of cyclodextrin that is most suited to the intended purpose. Then, a new analytical method developed and validated to quantify riparin-D by spectrophotometer, as there is in the literature any quantification methodologies record, which is of fundamental importance in later studies of pre-formulation. Accordingly, it promoted the characterization of ripD by thermogravimetric analysis, differential thermal analysis, X-ray diffraction, infrared spectroscopy and nuclear magnetic resonance (NMR). Before performing the inclusion complexes made up of the drug solubility in HPβCD diagram where we observed a graph of type ALand optimal stoichiometry of 1:1. The complexes were prepared by the kneading method and spray-drying, which together with the physical admixture were characterized by the same techniques used previously. Improved solubility was confirmed by the dissolution studies. The supramolecular interactions involved in the complexation process were studied by different methodologies 1H NMR, such as Job's plot, 2D ROESY longitudinal relaxation time measurements (T1) and DOSY. There was the bound fraction of the drug to cyclodextrin was 52.83%, with an estimated apparent association constant of 2374 M-1, indicating a strong interaction. It was concluded that the riparin D is a promising candidate as a medicine and pharmaceutics is feasible their development by complexation with HPβCD.