PREDIÇÃO IN SÍLICO DA AFINIDADE DO NEBIVOLOL A PROTEÍNAS ENVOLVIDAS NA INFECÇÃO POR SARS-COV-2, ATRAVÉS DE UM ESTUDO DE DOCAGEM MOLECULAR

Abstract

RESUMO: Em dezembro de 2019, um novo coronavírus (CoV) foi determinado como responsável por um surto de pneumonia atípica potencialmente fatal, definida como doença do coronavírus-19 (COVID-19), causada pela síndrome respiratória aguda grave do coronavírus 2 (SARS-CoV-2), em Wuhan, na China. Até o momento, não há medicamentos realmente eficazes para tais infecções, tornando o desenvolvimento de terapias medicamentosas de suma importância. Uma opção mais rápida e eficaz nesse sentido é o estudo para a utilização de medicamentos que já foram aprovados para uso em humanos, conhecido como reposicionamento de drogas. Neste trabalho foi utilizado o cloridrato de nebivolol (NEB), um fármaco de terceira geração, beta-adrenoceptor antagonista, β1 seletivo, com propriedades vasodilatadoras e antioxidantes, utilizado no tratamento de hipertensão, atuando diretamente no sistema renina-angiotensina (RAS). O objetivo deste estudo foi analisar a afinidade do nebivolol a proteínas que estão envolvidas, desde a entrada viral até sua replicação, através de um estudo de docagem molecular. Para tanto, foram realizados os seguintes procedimentos: obtenção das estruturas tridimensionais das proteínas no Protein Data Bank (PDB); levantamento de dados referentes ao ligante e sua estrutura tridimensional pelo Drugbank, otimização dessas estruturas e por fim, o estudo de docagem molecular, com a utilização de programas computacionais como AutodockTools, LigPlot e Pymol. O resultado de docagem molecular mostrou que houve interação entre todos os complexos formados (ligante/proteína), com energias de ligação igual a -9.48 kcal.mol-1 para proteína S no estado fechado (6VXX), -7.06 kcal/mol-1 no estado aberto (6VYB), -7.32 kcal/mol-1 para Mpro (6Y2E), -5.46 kcal/mol-1 para ADAM-17 (2DDF), -5.45 kcal.mol-1 para catepsina L (2XU3), -5.26 kcal.mol-1 para TMPRSS2 (2OQ5), -4.94 kcal.mol-1 para o domínio RBD (6LZG), e -4.84 kcal.mol-1 para ECA2 (1R42). As melhores energias obtidas foram com a proteína S e a Mpro, indicando assim que o ligante pode estar atuando tanto na entrada viral quanto no processo de replicação. Estudos adicionais devem ser realizados para elucidar o papel antiviral do nebivolol, porém essa abordagem virtual inicial já direciona para possíveis alvos e mecanismos utilizados pelo nebivolol, visto que em comparação com alguns medicamentos usados na clínica, o NEB demonstrou melhor energia. Portanto, a avaliação da afinidade desse ligante aos alvos em questão é indispensável para o desenvolvimento de estratégias terapêuticas contra o novo coronavírus.

ABSTRACT: In December 2019, a new coronavirus (CoV) was determined to be responsible for an outbreak of potentially fatal atypical pneumonia, defined as coronavirus-19 disease (COVID-19), caused by severe acute coronavirus 2 respiratory syndrome (SARS-CoV -2) in Wuhan, China. So far, there are no really effective drugs for such infections, making the development of drug therapies of paramount importance. A faster and more effective option in this regard is the study for the use of drugs that have already been approved for use in humans, known as drug repositioning. In this work, nebivolol hydrochloride (NEB), a third generation drug, beta-adrenoceptor antagonist, selective β1, with vasodilating and antioxidant properties, was used in the treatment of hypertension, acting directly on the renin-angiotensin system (RAS). The aim of this study was to analyze the affinity of nebivolol on the proteins that are involved, from viral entry to replication, through a molecular docking study. For this, the following procedures were carried out: obtaining the three-dimensional structures of proteins in the Protein Data Bank (PDB); survey of data related to the ligand and its three-dimensional structure by Drugbank, optimization of these structures and finally, the study of molecular docking, using computer programs such as AutodockTools, LigPlot and Pymol. The result of molecular docking showed that there was interaction between all complexes formed (ligand / protein), with binding energies equal to -9.48 kcal.mol-1 for protein S in the closed state (6VXX), -7.06 kcal / mol-1 in the open state (6VYB), -7.32 kcal / mol-1 for Mpro (6Y2E), -5.46 kcal / mol-1 for ADAM-17 (2DDF), -5.45 kcal.mol-1 for cathepsin L (2XU3), - 5.26 kcal.mol-1 for TMPRSS2 (2OQ5), -4.94 kcal.mol-1 for the RBD domain (6LZG), and -4.84 kcal.mol-1 for ECA2 (1R42). The best energies obtained were with protein S and Mpro, thus indicating that the ligand may be acting both in viral entry and in the replication process. Additional studies should be carried out to elucidate the antiviral role of nebivolol, however this initial virtual approach already points to possible targets and mechanisms used by nebivolol, since compared to some drugs used in the clinic, NEB demonstrated better energy. Therefore, the evaluation of the affinity of this ligand to the targets in question is indispensable for the development of therapeutic strategies against the new coronavirus.