AVALIAÇÃO DO EFEITO ANTIDEPRESSIVO DO ÓXIDO DE ROSA EM MODELOS EXPERIMENTAIS DE DEPRESSÃO.

Abstract

RESUMO: As plantas medicinais são frequentemente apresentadas como um grande potencial para a originar novos fármacos e os terpenóides, têm demonstrado atividades sobre o Sistema Nervoso Central, incluindo ação sedativa, atinociceptiva e antidepressiva. O óxido de rosa é um composto orgânico da classe de monoterpeno, havendo poucos estudos realizados. Este trabalho teve como objetivo avaliar a ação farmacológica antidepressiva do óxido de rosa, seu mecanismo de ação e suas características farmacocinéticas, toxicológicas e farmacodinâmica. Para realização dos testes in silico utilizou-se as ferramentas swisstarget prediction e swissdock. As estruturas alvo foram avaliadas através das bases de dados do repositório da RCSB PDB, sendo posteriormente trabalhada no software CHIMERA 1.12. As estruturas de docking foram visualizadas no aplicativo PyMol. Para a predição dos parâmetros farmacocinéticos (ADMET), além de parâmetros toxicológicos foi utilizado PreADMET e SwissADME. Em seguida, utilizou-se camundongos albinos em testes comportamentais para avaliação da atividade antidepressiva no Teste do Nado Forçado e Teste de Suspensão pela Cauda, e para avaliação da atividade locomotora foram utilizados o Teste de Campo Aberto, e ROTAROD. Para os testes in vivo, os animais foram divididos em grupos de acordo com o tipo de tratamento, contendo 6 animais por grupo: Controle Negativo (CN), a qual foi administrado por via oral o veículo de 0,1 ml / 10g de peso, o Grupo Teste (GT) no qual os animais foram divididos (12,5; 25; 50 e 100 mg/ kg de óxido de rosa) e o grupo controle positivo (CP) em que os animais receberam uma droga antidepressiva de referência, fluoxetina (30mg/kg). Todos os compostos investigados foram administrados oralmente (gavagem) em dose única, 60 min antes de cada teste comportamental. Em seguida, utilizou-se camundongos albinos em testes comportamentais para avaliação da atividade antidepressiva o Teste do Nado Forçado e Teste de Suspensão pela Cauda, e para avaliação da atividade locomotora foram utilizados o Teste de Campo Aberto, e ROTAROD. Por último avaliou-se o mecanismo de ação do óxido de rosa através do teste do nado forçado. As propriedades farmacocinéticas e toxicológicas indicam que o óxido de rosa possui absorção intestinal, ligação à albumina, baixo peso molecular, ligação aos receptores de serotonina, GABA e glutamato, boa metabolização hepática e baixa toxicidade nos testes in silico. O tratamento com óxido de rosa na dose de 50 mg/kg foi capaz de diminuir o tempo de imobilidade dos animais no teste de nado forçado e teste de suspensão pela cauda e incapaz de alterar a atividade motora dos animais teste de campo aberto e ROTAROD. O estudo demonstra que o pre-tratamento com WAY100635 (um antagonista dos receptores 5HT1A) administrado previamente ao OR na dose de 50mg/Kg, provocou uma reversão do efeito antidepressivo do terpeno no TNF, demonstrando assim que o OR pode manifestar seu efeito devido sua interação com os receptores específicos da serotonina. O presente trabalho foi realizado em animais, sendo incapaz de observar efeitos adversos e colaterais. Dessa forma, pode-se concluir que o óxido de rosa apesenta características cinéticas favoráveis para ser um bom candidato a uma droga antidepressiva e bom perfil de segurança nas análises in silico. Além disso, o OR de 50mg/Kg apresentou efeito antidepressivo in vivo atuando provavelmente através da via serotoninérgica a partir da interação com receptores 5HT1A. ABSTRACT: The medicinal plants are often presented as a great potential to originate new drugs and terpenoids, have demonstrated activities on the Central Nervous System, including sedative, antinociceptive and antidepressant action. The rose oxide is an organic compound of the monoterpene class, with few studies performed. This study aimed to evaluate the antidepressant pharmacological action of rose oxide, its mechanism of action and its pharmacokinetic, toxicological and pharmacodynamic characteristics. In order to perform the in silico tests, the swisstarget prediction and swissdock tools were used. The target structures were evaluated through the database of the RCSB PDB repository, and later worked on the CHIMERA 1.12 software. The docking structures were viewed in the PyMol application. To predict pharmacokinetic parameters (ADMET), in addition to toxicological parameters, PreADMET and SwissADME were used. Then, albino mice were used in behavioral tests to evaluate antidepressant activity in the Forced Swimming Test (FST) and Tail Suspension Test (TST), and for the evaluation of locomotor activity were used the Open Field Test (OFT), and ROTAROD. For the in vivo tests, the animals were divided into groups according to the type of treatment, containing 6 animals per group: Negative Control (CN), which was administered orally the 0.1 ml / 10g weight vehicle. , the Test Group (GT) into which the animals were divided (12.5; 25; 50 and 100 mg / kg rose oxide) and the Positive Control Group (PC) in which the animals received a reference antidepressant drug, fluoxetine (20mg / kg). All investigated compounds were administered orally (gavage) in a single dose 60 min before each behavioral test. Then, albino mice were used in behavioral tests for antidepressant activity evaluation, the Forced Swimming Test and Tail Suspension Test, and for the evaluation of locomotor activity, the Open Field Test and ROTAROD were used. Lastly, the mechanism of action of the rose oxide was evaluated through the forced swimming test. The pharmacokinetic and toxicological properties indicate that rose oxide has intestinal absorption; albumin binding; low molecular weight; serotonin, GABA and glutamate receptor binding; good hepatic metabolism and low toxicity in in silico tests. The treatment with rose oxide at a dose of 50 mg / kg was able to decrease the animals' immobility time in the forced swimming and tail suspension test and unable to change the motor activity of the open field and ROTAROD tests. The study demonstrates that pretreatment with WAY100635 (a 5HT1A receptor antagonist) previously administered to the 50mg / kg OR caused a reversal of the antidepressant effect of terpene on FST, thus demonstrating that the OR may manifest its effect due to its interaction with specific serotonin receptors.The present study was performed on animals and was unable to observe adverse and side effects.Thus, it can be concluded that rose oxide presents favorable kinetic characteristics to be a good candidate for an antidepressant drug and a good safety profile in in silico analyzes. In addition, the 50mg / kg OR had an antidepressant effect in vivo, probably acting through the serotonergic pathway from the interaction with 5HT1A receptors.