PREVALÊNCIA DE POLIMORFISMOS GENÉTICOS ASSOCIADOS À RESPOSTA TERAPÊUTICA AO CLOPIDOGREL EM UMA POPULAÇÃO DO ESTADO DO PIAUÍ

Abstract

RESUMO: O clopidogrel é um antiagregante plaquetário muito utilizado no tratamento de doenças cardiovasculares; no entanto, seu uso pode ocasionar efeitos adversos, devido à variabilidade genética individual. Essa variabilidade pode ser explicada por polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs, do inglês single nucleotide polymorphisms) no gene CYP2C19, responsável pela metabolização do clopidogrel, dentre os quais destacam-se o CYP2C19*2 e CYP2C19*17 por resultarem, respectivamente, perda e ganho de função da proteína correspondente. A fim de se evitar o surgimento de efeitos adversos ao uso do clopidogrel, inúmeros estudos têm sido realizados, em diferentes populações mundiais, com a finalidade de se investigar nos pacientes os genótipos dos SNPs CYP2C19*2 e CYP2C19*17, antes da prescrição terapêutica. No entanto, ao nosso conhecimento, não existem estudos que relatem a frequência desses loci de interesse farmacogenético na população piauiense. Por esse motivo, este estudo tem como objetivo principal descrever as frequências alélicas, genotípicas e haplotípicas dos SNPs CYP2C19*2 e CYP2C19*17, bem como apresentar a distribuição dos diferentes fenótipos relacionados, em uma amostra miscigenada do Estado do Piauí. O presente estudo foi realizado a partir de DNA de 204 amostras de indivíduos nascidos em duas gerações passadas dentro do território piauiense. Foi realizada extração, quantificação e genotipagem das amostras de DNA, sendo esta última etapa realizada a partir de PCR em tempo real, consistindo em 2,5 µL de Master Mix, 0,25 µL de Sonda/Primers e 2,25 µL de DNA, totalizando 5 µL por poço. Em todas as análises do estudo foi utilizado o nível de significância p < 0,05. Todas as frequências genotípicas apresentaram-se dentro do equilíbrio de Hardy-Weinberg (p > 0,05). Foi encontrada uma frequência de 9,6% para o CYP2C19*2 e de 22% para o CYP2C19*17. O haplótipo mais prevalente foi o *1*1, com 68,3%, seguido do *1*17 com 22,1% e *1*2 com 9,6%, o que indica que a maior parte da população apresenta alelos funcionais para o CYP2C19. As frequências alélicas do presente estudo foram comparadas com frequências alélicas de diferentes populações mundiais e foi percebido que em relação ao CYP2C19*2 não foram encontradas diferenças estatisticamente significativas em regiões brasileiras (p > 0,05), mas em regiões da Ásia e da África essas diferenças foram percebidas (p < 0,05). O CYP2C19*17 apresentou diferenças significativas com uma população ameríndia brasileira, e com populações latino-americanas, asiáticas e europeias (p < 0,05). Os fenótipos mais frequentes foram o metabolizador normal com 46,1% e o metabolizador rápido com 31,9%, mostrando que o genótipo de um paciente pode interferir na metabolização de um medicamento. Não foi encontrada correlação entre ancestralidade e número de cópias do *2 e *17 (p > 0,05). Os resultados desse estudo podem guiar políticas públicas de prevenção dos efeitos adversos do uso do clopidogrel na população piauiense. ABSTRACT: Clopidogrel is a widely used antiplatelet agent in the treatment of cardiovascular disease; however, its usage can cause adverse effects, due to individual genetic variety. This variety can be explained as SNPs - single nucleotide polymorphisms - in CYP2C19 Gene, responsible for metabolizing clopidogrel, among them, CYP2C19*2 and CYP2C19*17 stood out because they result in, respectively, gain and loss of the corresponding protein function. In order to avoid adverse effects after clopidogrel usage, numerous studies have been carried out in different world populations intended to investigate in patients the SNPs CYP2C19*2 and CYP2C19*17 genotypes, before therapeutic prescription. Nevertheless, as far as it is known, there are no studies that report the frequency of these loci of pharmacogenetic interest in Piauí's population. Thus, the main goal in this study is to describe allelic, genotypical and haplotypical frequencies of CYP2C19*2 and CYP2C19*17 SNPs; furthermore, present the different related phenotypes distribution in a mixed sample collected in Piauí State. The present study was carried out from DNA from 204 samples of individuals born in two past generations within the Piaui territory. DNA samples were extracted, quantified and genotyped. The last step was performed from real-time PCR, consisting of 2.5 µL Master Mix, 0.25 µL Probe / Primers and 2.25 µL DNA. , totaling 5 µL per well. In all analyzes of the study, the significance level p <0.05 was used. All genotypical frequencies presented remained balanced according to Hardy-Weinberg equilibrium (p > 0.05). The frequency 9.6% in CYP2C19*2 and 22% in CYP2C19*17 was found. The most prevalent haplotype was the *1*1, with 68.3%, followed by *1*17 with 22.1% and *1*2 with 9.6%, which indicate that the most part of the population presents functional alleles for CYP2C19. The allelic frequencies in this study were compared to allelic frequencies of other world populations and it was noticed that regarding CYP2C19*2, significant statistic differences in Brazilian regions were not found (p > 0.05), but in Asia and Africa, these differences were noticed (p < 0.05). CYP2C19*17 presented significant differences in Brazilian amerindian population, and in Latin American, Asian and European populations (p < 0.05). The most frequent phenotypes were the normal metabolizer with 46.1%, and the fast metabolizer with 31.9%, showing that a patient's genotype can interfere in medicine metabolization. Correlation between ancestry and the number of copies of *2 and *17 (p > 0.05) was not found. The results within the study can guide public policies in favor of adverse effects prevention after clopidogrel usage in Piauí's population.