HETEROGENEIDADE DO TECIDO ADIPOSO BRANCO EM MODELO DE CAQUEXIA ASSOCIADA AO CÂNCER

Abstract

RESUMO:A caquexia é definida como uma síndrome multifatorial resultante da perda contínua e involuntária de músculo, com ou sem depleção de gordura. Acomete 80% dos pacientes com câncer avançado, sendo a principal causa de morte em 30% desses indivíduos. A progressão da caquexia está associada a alterações metabólicas significativas, resultando em aumento do gasto energético, catabolismo e prejuízo na funcionalidade das células. A depleção de tecido adiposo branco (TAB) e sua concomitante mudança para tecido adiposo marrom (browning), representam uma má adaptação fisiológica, que agrava a perda de peso e a disfunção metabólica decorrentes da caquexia associada ao câncer. Apesar do crescente número de estudos focados na relação entre caquexia e desordens metabólicas, os mecanismos envolvidos permanecem complexos e pouco elucidados. Assim, investigou-se os efeitos deletérios da caquexia associada ao câncer sobre o balanço energético. A caquexia foi induzida pela inoculação intraperitoneal de células tumorais Yoshida AH- 130 em ratos Wistar. Os animais do grupo controle receberam substância veículo. Massa corporal e consumo de ração foram avaliados diariamente durante sete dias de protocolo. A captura das imagens termográficas para determinação da temperatura do tecido adiposo marrom (TAM) ocorreu nos tempos 0, 4 e 7 dias. Tumor, TAB (epididimal, retroperitoneal e mesentérico), TAM e músculo gastrocnêmio foram coletados e pesados. Em seguida, procedeu-se a análise histológica das amostras de TAB epididimal e de TAM, bem como, avaliação da expressão de genes relacionados ao balanço energético no TAB epididimal. Foi observado progressão tumoral, redução da massa corporal, juntamente com o índice de caquexia, e depleção de gastrocnêmio nos animais do grupo tumor. A caquexia determinou redução do consumo de ração e da eficiência metabólica. No TAB epididimal houve incremento da massa e aumento do tamanho dos adipócitos, enquanto os depósitos retroperitoneal e mesentérico não foram alterados. Por outro lado, observamos redução do TAM. Os animais caquéticos também manifestaram aumento da expressão dos genes FAS e LPL no TAB epididimal e redução na temperatura do TAM ao final do protocolo. Logo, o modelo de caquexia associada ao câncer foi bem estabelecido e caracterizado. A caquexia promoveu expressiva redução no consumo alimentar e respostas heterogêneas entre os depósitos de tecido adiposo, evidenciado pelo tecido adiposo epididimal que apresentou incremento da lipogênese e pela depleção de tecido adiposo marrom.

ABSTRACT:Cancer cachexia is defined as a multifactorial syndrome characterized by an ongoing loss of muscle mass, with or without loss of fat mass. In some cancers, the prevalence of cachexia in the advanced stages is nearly 80% and accounts as cause of death for up to 30% of cancer deaths. The progression of cachexia is associated with significant metabolic alteration, resulting in increased energy expenditure, catabolism and cell function impairment. Depletion of white adipose tissue (WAT) and its change to brown adipose tissue (browning), represents a maladaptive physiology response which aggravates the weight loss and the metabolic dysfunction as a consequence of cancer cachexia. Despite the increasing number of studies focused on the association between cachexia and metabolic disorders, the mechanisms involved remain complex and unknown. The aim of the present study has been to investigate the deleterious effects of cancer cachexia on the energy balance. Cancer cachexia was induced in male rats Wistar by intraperitoneal injection of Yoshida AH-130 ascites hepatoma cells. Control animals received vehicle. Body weight and food intake were assessed daily for seven days of protocol. Surface temperature of the interscapular region were recorded on days 0, 4 and 7. Three WAT depots: epididymal (eWAT); retroperitoneal (rWAT); mesenteric (mWAT), brown adipose tissue (BAT), gastrocnemius and tumor were collected and weighted. Samples from eWAT and BAT were stained with hematoxylin and eosin (H&E) for microscopic analysis. UCP1, PGC1α, ADBR3, FAS and LPL mRNA expression were evaluated in the eWAT of controls and AH-130 hosts. Our results showed tumor progression, loss of body weight, decreased cachexia index and loss of gastrocnemius in tumor bearing animals. Cachexia determined reduction of food intake and metabolic efficiency. eWAT was increased and histological analysis revealed bigger adipocytes, while rWAT and mWAT were not altered. On the other hand, BAT displayed reduced weight compared with controls. The cachectic animals also showed increased expression of FAS and LPL mRNA in eWAT and reduction of BAT temperature at the end of the protocol. Therefore, the model of cancer cachexia was well established and characterized. Cachexia promoted expressive reduction in food intake and heterogeneous responses among adipose tissue depots, evidenced by eWAT that presented increased lipogenesis and by the depletion of brown adipose tissue.