EXPRESSÃO DA PROTEÍNA METALOTIONEÍNA-1 EM MULHERES COM CARCINOMA MAMÁRIO TERESINA 2019 FABIANE ARAÚJO

Abstract

RESUMO:O câncer de mama é a neoplasia mais comum que acomete as mulheres nos países ocidentais, sendo a principal causa de morte entre as mulheres em todo o mundo. No Brasil, foram estimados 59.700 casos novos de câncer de mama para 2018-2019, com um risco de 56,33 casos a cada 100 mil mulheres. Investigar biomarcadores no câncer de mama é importante para a identificação de marcadores mais precisos, tais como os relacionados à proliferação celular e apoptose, pois apresentam a vantagem de sofrer alterações em seus níveis antes de qualquer resposta clinica ao tratamento, e assim poderiam selecionar melhor as pacientes que se beneficiariam do tratamento adjuvante. A metalotioneína (MT), em particular a sua isoforma MT-1, tem sido associada a maior proliferação, redução da apoptose de células malignas e a um pior prognóstico. Estudos sugerem que a hiperexpressão da MT apresenta, entre outros mecanismos, efeito anti-apoptótico por comprometer a função da p53 no núcleo celular, proteína responsável por estabilizar a manutenção da integridade do genoma. A literatura sobre este tema ainda é escassa e controversa. Todavia, até onde investigamos nas principais bases de dados, não encontramos estudos que avaliassem a expressão imunoistoquímica da MT-1 em carcinoma mamário e fibroadenoma em mulheres na idade reprodutiva. Esta tese foi estruturada em dois capítulos: O capítulo I teve como objetivo avaliar a interação da atividade da metalotioneína, zinco e p53, assim como sua expressão gênica em linhagens de células com câncer de mama ou em estudos com animais. Esta revisão sistemática não revelou relação entre metalotioneína, zinco e p53, quando avaliados em conjunto, mas monstrou interações entre esses biomarcadores quando avaliados em pares. O capítulo II teve como objetivo comparar a expressão da metalotioneína-1 entre o câncer de mama (estudo, n=30) e o fibroadenoma (controle, n=36) de mulheres na idade reprodutiva, que mostrou uma porcentagem média de núcleos corados com anti-MT-1 de 26,93% e 9,10% nos grupos estudo e controle, respectivamente (p<0,001). Outrossim, os tumores histológicos de grau 3 mostraram uma expressão de MT-1 significantemente maior do que o grau histológico 1 (p <0,05), sendo que os tumores negativos para receptores de estrogênio, progesterona e HER2 negativos apresentaram uma expressão de MT-1 significantemente maior do que estes parâmetros positivos (p<0,05). O presente estudo mostrou que a expressão imunohistoquímica da proteína MT-1 foi significantemente maior no câncer de mama do que no fibroadenoma e também foi possível observar maior imunorreatividade da metalotioneína-1 em células de tumores considerados mais agressivos.

ABSTRACT:Breast cancer is the most common neoplasm that affects women in Western countries, being the leading cause of death among women worldwide. In Brazil, 59,700 new cases of breast cancer were estimated for 2018-2019, with a risk of 56.33 cases per 100,000 women. Investigating biomarkers in breast cancer is important for the identification of more accurate markers, such as those related to cell proliferation and apoptosis, as they have the advantage of undergoing changes in their levels before any clinical response to treatment, and thus could better select the patients who would benefit from adjuvant treatment. Incidentally, metallothionein (MT), in particular its MT-1 isoform, has been associated with increased proliferation, reduction of malignant cell apoptosis and a poorer prognosis. Studies suggest that the hyperexpression of MT has, among other mechanisms, an anti-apoptotic effect because it compromises p53 function in the cell nucleus, a protein responsible for stabilizing the maintenance of genome integrity. The literature on this subject is still sparse and controversial. However, as far as we investigated in the main databases, pubmed and web of science, we did not find studies that evaluated the immunohistochemical expression of MT-1 in mammary carcinoma and fibroadenoma in women of reproductive age. This thesis was structured in two chapters: Chapter I aimed to evaluate the interaction of metallothionein, zinc and p53 activity, as well as its gene expression in breast cancer cell lines or in animal studies. This systematic review revealed no relationship between metallothionein, zinc and p53 when assessed together, but showed interactions between these biomarkers when evaluated in pairs. However, new studies, especially in vivo, are needed to elucidate the molecular mechanisms of metallothionein's action in preventing breast cancer or its role in disease progression. The objective of this study was to compare the expression of metallothionein-1 between breast cancer (study, n = 30) and fibroadenoma (control, n = 36) in women of reproductive age, which showed a mean percentage of nuclei stained with anti-MT-1 of 26.93% and 9.10% in the study and control groups, respectively (p <0.001). In addition, grade 3 histological tumors showed a significantly higher MT-1 expression than histological grade 1 (p <0.05), and negative tumors for estrogen, progesterone and HER2 negative receptors showed an expression of MT -1 significantly higher than these positive parameters (p <0.05). The present study showed that the immunohistochemical expression of MT-1 protein was significantly higher in breast cancer than in fibroadenoma, and it was also possible to observe greater immunoractivity of metallothionein-1 in tumor cells considered more aggressive.