ATIVIDADE ANTINOCICEPTIVA DO ESTRAGOL LIVRE E COMPLEXADO COM β-CICLODEXTRINA NA DOR NEUROPÁTICA

Abstract

RESUMO A dor neuropática é uma condição dolorosa crônica, que surge quando há alguma injuria no sistema somatossensorial de percepção da dor, gerando sintomas como: hiperalgesia, alodinia, dor espontânea, entre outros. Atualmente existem diversos fármacos utilizados na sua terapêutica, como: anti-inflamatórios, antidepressivos, anticonvulsivante, analgésicos opióides, entre outros, entretanto a maioria deles possuem diversos efeitos colaterais, como sedação, letargia, irritação gástrica, nefrotoxicidade e hepatotoxicidade. Nesse contexto, os produtos naturais surgem como uma alternativa viável para o problema, visto que, plantas aromáticas produzem óleos essenciais, ricos em monoterpenos, com potencial atividade antinociceptiva. Assim, a presente pesquisa busca investigar a ação antinociceptiva do estragol em modelos de neuropatia por constrição do ciático, bem como comparar a efetividade do monoterpeno livre ou complexado com β-ciclodextrina por co-precipitação e spray dryer. Os resultados apresentados demonstram que o estragol (3, 6 e 60 mg/mL) não provoca danos celulares, significativos, compatíveis com efeitos tóxicos. Na investigação da toxicidade aguda com a administração oral de 2000 mg/kg, o monoterpeno não demostrou alterações em massa de órgãos, parâmetros bioquímicos e testes comportamentais. Na avaliação antinociceptiva a administração aguda do estragol (200 e 400 mg/kg, v.o.) aumenta o limiar nociceptivo mecânico e reduz a sensibilidade térmica, sintomas da dor neuropática, caracterizando assim a ação antinociceptiva aguda do monoterpeno. Entretanto considerando a baixa hidrosolubilidade, estabilidade e relatos de toxicidade do monoterpeno esse foi complexado com β-ciclodextrina por dois diferentes métodos. Ambas as complexações apresentaram bom rendimento e incorporação com 0,6 e 2,9 mg do estragol para cada 100 mg do complexo de inclusão (CI) para as técnicas de spray dryer e co-preciitação, respectivamente. Os dois CIs (200 e 400 mg/kg, v.o.) também mostraram atividade antinociceptiva, sobretudo a complexação por co-precipitação prolongou o efeito do estragol no teste térmico. Desse modo, os ensaios farmacológicos prosseguiram comparando a ação do estragol livre com o estragol complexado por co-precipitação, e os resultados mostraram a efetividade do estragol complexado nos tratamentos subagudos onde a ação antinociceptiva pode ser mediada pelo efeito antioxidante, visto que, o monoterpeno reduziu a peroxidação lipídica. O estragol livre e complexado, nas doses utilizadas, não provocou alterações gástricas, bem como, alteração nas atividades locomotora e exploratória dos animais. Contudo, o estragol apresenta atividade antinociceptiva, a complexação a β-ciclodextrina por co-precipitação apresenta bom rendimento e grau de incorporação, aumenta a potência do monoterpeno, considerando que o efeito foi mantido utilizando menor quantidade do estragol, assim a complexação garante maior segurança a utilização deste, visto que é possível obter efeito semelhante com menor quantidade do monoterpeno incorporado a β ciclodextrina.ABSTRACT: Neuropathic pain is a chronic pain condition that arises when there is some injury in the somatosensory system of pain perception, generating symptoms such as: hyperalgesia, allodynia, spontaneous pain, among others. Currently there are several drugs used in its therapy, such as: anti-inflammatories, antidepressants, anticonvulsant, opioid analgesics, among others, however most of them have several side effects, such as sedation, lethargy, gastric irritation, nephrotoxicity and hepatotoxicity. In this context, natural products appear as a viable alternative to the problem, since aromatic plants produce essential oils, rich in monoterpenes, with potential antinociceptive activity. Thus, the present research seeks to investigate the antinociceptive action of estragol in the neuropathic models of sciatic constriction, as well as to compare the effectiveness of the free monoterpene to the complexed with β-cyclodextrin by co-precipitation and spray dryer. The results presented demonstrate that the estragol (3, 6 and 60 mg/mL) does not cause significant cellular damages, compatible with toxic effects. In investigating acute toxicity with orally administration of 2000 mg/kg, monoterpene did not demonstrate changes in organ mass, biochemical parameters and behavioral tests. In the antinociceptive evaluation the acute administration of estragol (200 and 400 mg/kg, p.o.) increases the mechanical nociceptive threshold and reduces the thermal sensitivity, symptoms of neuropathic pain, thus characterizing the acute antinociceptive action of monoterpene. However, considering the low water solubility, stability and toxicity reports of monoterpene, this was complexed with β-cyclodextrin by two different methods. Both complexes presented good yield and incorporation, with 0.6 and 2.9 mg of the estragol for each 100 mg of the incusion complex (IC) for the spray dryer and co-preciitation techniques, respectively. The two ICs (200 and 400 mg/kg, p.o.) also showed antinociceptive activity, especially the complexation by co-precipitation prolonged the effect of the estragol in the thermal test. Thus, pharmacological tests continued to compare the action of free estragol with complexed estragol by co-precipitation, and the results showed the effectiveness of complexed estragol in subacute treatments where the antinociceptive action can be mediated by the antioxidant effect, since the monoterpene reduced lipid peroxidation. The free and complexed estragol, in the doses used, did not provoke gastric alterations, as well as, alteration in the locomotor and exploratory activities of the animals. However, the estragol presents antinociceptive activity, the complexation β-cyclodextrin by co-precipitation presents good yield and degree of incorporation, increases the potency of the monoterpene, considering that the effect was maintained using less amount of the estragol, thus the complexation guarantees greater security the use of this, since it is possible to obtain similar effect with less amount of the monoterpene incorporated to β cyclodextrina.