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RESUMO
O câncer gástrico é a quarta neoplasia mais frequente no mundo. A sobrevida relativa de
indivíduos acometidos pela neoplasia gástrica é ainda considerada baixa tanto para países
desenvolvidos como em países em desenvolvimento. Este mal prognóstico deve-se
principalmente pelo diagnóstico tardio que leva a poucas possibilidades de tratamento. O
entendimento da carcinogênese gástrica como um processo de múltiplas etapas pode ser revelar
biomarcadores capazes de atuar também no prognóstico, como diferencial para um diagnóstico
adequado e precoce. A regulação gênica é essencial para a manutenção da integridade e fisiologia
celular. Alterações em genes atuantes na regulação, tais como o oncogene MYC, são
frequentemente observadas para o estabelecimento das neoplasias. Tais alterações permitem
mecanismos de crescimento, proliferação, manutenção e invasividade da célula tumoral. Este
trabalho tem o objetivo de investigar os genes regulados por MYC, de forma a estabelecer
padrões de expressão gênica que guiem ferramentas para diagnóstico e prognóstico da neoplasia
gástrica. Em uma primeira abordagem foi utilizada cultura de células estabelecidas a partir de
pacientes com câncer gástrico do tipo metastático, para, por meio de silenciamento do gene MYC,
Sequenciamento de Nova Geração e arranjos de PCR quantitativo em tempo real (qRT-PCR),
triar um painel de genes importantes regulados por MYC e seus perfis de expressão gênica. Do
painel de 150 genes downregulated associados ao oncogene MYC foram selecionados três genes
significativamente correlacionados ao estágio de metástase à distância do câncer gástrico. Foram
eles: UXT, MTA2 e CIAPIN1. Os três genes foram fortemente associados aos estágios mais
avançados dessa neoplasia (P<0,0001). No entanto, apenas UXT e CIAPIN1 puderam detectar
metástases à distância em pacientes em estágios iniciais da doença (P<0,0001) com alta
sensibilidade (92,3% para UXT e 93,3% para CIAPIN1) e especificidade (90,7% para UXT e
96,2% para CIAPIN1). A alta expressão de UXT e CIAPIN1 também foi associada
significativamente a uma baixa sobrevida global dos pacientes diagnosticados com câncer
gástrico (P<0,0001). O estudo conclui que o oncogene MYC atua regulando mais de 2000 genes
em linhagem de câncer gástrico, onde pelo menos 150 genes estão associados a estágios
avançados deste câncer em pacientes acometidos coma a neoplasia. Além disso, dentre eles, os
genes UXT e CIAPIN1 podem ser utilizados para guiar o prognóstico em câncer gástrico.ABSTRACT
Gastric cancer is the fourth most frequent neoplasm in the world. It causes more than 14,000
deaths per year in Brazil. Most gastric cancer research focuses on countries with high incidence
rates, such as Japan. As the gastric cancer neoplasia is characterized by several factors, it is
increasingly necessary to improve the management of gastric cancer in Brazil with the help of
additional studies and public policies. The relative survival of individuals affected by gastric
neoplasia is five years, which is actually considered low for both developed and developing
countries. This poor prognosis is mainly due to late diagnosis leading to few treatment
possibilities. Therefore, this work aims to investigate the genes regulated by the MYC oncogene
to establish patterns of gene expression that guide tools for diagnosis and prognosis of gastric
neoplasia. We used a cell line established from patients with gastric cancer of the metastatic type
for, through MYC gene silencing, Next Generation Sequencing and quantitative Real-Time PCR
(qRT-PCR) arrangements, to screen a panel of important genes regulated by MYC and their gene
expression profiles. We selected three genes regulated by the MYC oncogene significantly
correlated to the stage of distant metastasis of gastric cancer from the panel of 150 downregulated genes: UXT, MTA2, and CIAPIN1. We found all three genes strongly associated with
the more advanced stages of this cancer (P <0.0001). However, only UXT and CIAPIN1 were
able to detect distant metastases in patients with early disease (P <0.0001) with high sensitivity
(92.3% for UXT and 93.3% for CIAPIN1) and specificity (90.7% for UXT and 96.2% for
CIAPIN1). In addition, the high expression of UXT and CIAPIN1 was significantly associated
with a low overall survival of patients diagnosed with gastric cancer (P <0.0001). The study
concludes that the MYC oncogene regulates thousands of genes in gastric carcinogenesis and
some of these genes are associated with advanced stages of cancer, such as in individuals with
distant metastases. Thus, such marker genes can be used to guide the prognosis and treatment of
patients with gastric cancer. |
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