Abstract:
RESUMO
Introdução: O ferulato de etila é um fenilpropanóide com atividades antiinflamatória,
antioxidante e neuroprotetora de origem natural e sintética com
potenciais usos na indústria nutracêutica e farmacêutica. Entretanto, possui
baixa solubilidade em água o que compromete a absorção no trato
gastrintestinal, diminuindo a biodisponibilidade e comprometendo a
reprodutibilidade dos efeitos in vivo para aplicações farmacêuticas de uso oral.
Formas farmacêuticas para administração tópica têm aumentado nos últimos
anos devido a busca por formas de tratamento com menos efeitos adversos e
colaterais. Ciclodextrinas de origem natural e sintética são amplamente
utilizadas a fim de melhorar o perfil de dissolução de substancias pouco solúveis.
As nanoemulsões tem sido a tecnologia de escolha para aplicação de
substancias hidrofóbicas por via tópica propiciando ambiente favorável a pele e
perfil de liberação controlado. Objetivo: Desenvolver, caracterizar e testar em
modelo de edema de pata induzido por carragenina complexo de inclusão de Bciclodextrina
com ferulato de etila e nanoemulsão para vetorização de ferulato
de etila por via tópica. Material e Métodos: Complexos de inclusão de ferulato
de etila e B- ciclodextrina foram obtidos por mistura física, malaxagem,
liofilização e spray drying. Os complexos obtidos foram avaliados quanto ao teor
de ferulato de etila, estabilidade, perfil de dissolução, pesquisa de interações
químicas através de FT-IR, caracterizados através de análise térmica, DRX e
avaliação da atividade antinflamatória in vivo através de modelo de edema de
pata induzido por carragenina em ratos. Para desenvolvimento da nanoemulsao
diagrama de fases pseudo-ternário foi desenvolvido com variações nas
concentrações de surfactantes (Tween 80, Span 80), óleo (óleo de soja) e água.
Os sistemas foram obtidos por ultrassonicação e foram avaliados quanto aos
aspectos macroscópicos bem como tamanho de partícula, índice de
polidispersão e potencial zeta. Ao melhor sistema obtido foi incorporado ferulato
de estabilidade, pesquisa de interações químicas através de FT-IR, avaliação de
permeação in vitro através de célula de Franz, teste de irritação cutânea e
avaliação de atividade antinflamatória in vivo através de modelo de edema de
pata induzido por carragenina em ratos. Resultados: Os complexos de inclusão
obtidos resultaram em aumento da solubilidade e estabilidade comparativamente
ao ferulato de etila isolado. Além disso, os complexos obtidos por malaxagem,
liofilização e spray drying apresentaram melhor efeito farmacológico
comparativamente ao ferulato de etila 100 mg/kg v.o e o complexo obtido por
spray drying apresentou efeito anti-inflamatório significativamente melhor que a
indometacina (10 mg/kg) da segunda a quarta hora testadas. Dos sistemas
obtidos, as melhores características de tamanho de partícula, PDI e estabilidade
foi obtido com a proporção de 2.5% de óleo e 10% de tensoativo e 1% de ferulato
de etila. A análise por FT-IR não revelou interação entre os componentes da
nanoemulsão. O ensaio de liberação in vitro confirmou o perfil de liberação
controlado, 26% de liberação do ativo após 6 horas de ensaio. A nanoemulsão
obtida não apresentou sinais de irritação cutânea e foi efetiva na redução do
edema (p<0,01) da terceira a quinta hora no ensaio de edema de pata em ratos.
Conclusão: Os sistemas binários entre ferulato de etila e B-ciclodextrina
resultaram em aumento da solubilidade, melhora do perfil de dissolução do ativo,
aumento da estabilidade e eficácia farmacológica em modelo inflamatório in vivo.
A nanoemulsao desenvolvida apresentou boa estabilidade, perfil de liberação
controlado e foi efetiva na redução da inflamação no modelo testado.
ABSTRACT
Introduction: Ethyl ferulate is a phenylpropanoid with anti-inflammatory,
antioxidant and neuroprotective activities of natural and synthetic origin with
potential uses in the nutraceutical and pharmaceutical industry. However, it has
low solubility in water which compromises the absorption in the gastrointestinal
tract, decreases the bioavailability and compromises the reproducibility of the
effects in vivo for pharmaceutical applications of oral use. Pharmaceutical forms
for topical application have increased in recent years due to the search for forms
of treatment with fewer adverse and side effects. Cyclodextrins of natural and
synthetic origin are widely used in order to improve the dissolution profile of poorly
soluble substances. Nanoemulsions have been the technology of choice for
application of hydrophobic substances in a topical manner providing a favorable
skin environment and controlled release profile. Aims: To develop, characterize
and test in carrageenan-induced paw edema model of inclusion of B-cyclodextrin
with ethyl ferulate and nanoemulsion for the vectorization of topical ethyl ferulate.
Material and Methods: Inclusion complexes of ethyl ferulate and B-cyclodextrin
were obtained by physical mixing, blending, lyophilization and spray drying. The
complexes were evaluated for ethyl ferulate content, stability, dissolution profile,
chemical interactions through FT-IR, characterized by thermal analysis, XRD,
and evaluation of in vivo anti-inflammatory activity using a paw edema model
induced by carrageenan in rats. For the development of the nanoemulsion phase
diagram pseudo-ternary was developed with variations in the concentrations of
surfactants (Tween 80, Span 80), oil (soybean oil) and water. The systems were
obtained by ultrasound and were evaluated for macroscopic aspects as well as
particle size, polydispersity index and zeta potential. The best system obtained
was 1%, 1%, 2.5% and 5% ethyl ferulate. The best nanoemulsion was then
evaluated for stability, search for chemical interactions through FT-IR, evaluation
of in vitro permeation through Franz cell, skin irritation test and evaluation of in
vivo anti-inflammatory activity through induced paw edema model by
carrageenan in rats. Results: The inclusion complexes obtained resulted in
increased solubility and stability compared to isolated ethyl ferulate. In addition,
the complexes obtained by malaxage, lyophilization and spray drying had a better
pharmacological effect compared to ethyl ferulate 100 mg / kg and the complex
obtained by spray drying presented a significantly better anti-inflammatory effect
than indomethacin (10 mg / kg) from the second to the fourth hour tested. From
the systems obtained, the best particle size, PDI and stability characteristics were
obtained with the proportion of 2.5% oil and 10% surfactant and 1% ethyl ferulate.
FT-IR analysis revealed no interaction between nanoemulsion components. The
in vitro release assay confirmed the controlled release profile, 26% release of the
active after 6 hours of assay. The nanoemulsion obtained showed no signs of
skin irritation and was effective in reducing edema (p <0.01) from the third to fifth
hour in the para edema test in rats. Conclusion: Binary systems between ethyl
ferulate and B-cyclodextrin resulted in increased solubility, improved dissolution
profile, increased stability and pharmacological potency in an in vivo inflammatory
model. The developed nanoemulsion presented good stability, controlled release
profile and was effective in the reduction of inflammation in the model tested.