AVALIAÇÃO DO POTENCIAL TOXICOLÓGICO E CARDIOVASCULAR DO ÓLEO ESSÊNCIAL DE PROTIUM HEPTAPHYLLUM (AUBL.) MARCHAND LIVRE E COMPLEXADOCOM Β-CICLODEXTRINA

Abstract

RESUMO: A espécie Protium heptaphyllum (Aubl.) Marchand (Burseraceae), utilizada popularmente como analgésico, cicatrizante contém uma resina exudada do caule composta de uma mistura de terpenos, porém não encontrado na literatura científica a utilização da mesma como anti-hipertensiva. O objetivo deste estudo foi avaliar os efeitos toxicológicos e cardiovasculares do óleo essencial de Protium heptaphyllum (OEPh) livre e do complexo com β-ciclodextrina (OEPh-βCD) em ratos normotensos e hipertensos (SHR e L-NAME). Realizaram-se a análise toxicológica aguda de acordo com a OECD 2003. Ratos fêmeas tratadas por via oral OEPh (2000 mg/kg) não apresentaram alteração significativa no consumo de água, alimento, avaliação ponderal, mas apresentaram alteração no parâmetro bioquímico de AST e albumina. No teste de viabilidade celular (in vitro) utilizou-se o ensaio MTT em células macrófagos de murinos e os resultados obtidos demonstram que em 24 horas a viabilidade apresentou-se acima de 50% com CI50 de 69,33 μg/mL. Na verificação do efeito do OEPh sobre o sistema cardiovascular, foram utilizados ratos machos. O OEPh nas doses (3,125; 6,25 e 12,5 mg/kg, VI) induziu hipotensão (-18,66±1,39*; -30,42±2,16*; -35,62±0,67* mmHg, respectivamente, *p<0,05 vs OEPh), reduziu a frequência cardíaca nas maiores doses 6,25 e 12,5 mg/kg (-36,59 ± 9,05*; -28,95±9,99* bpm, respectivamente, *p<0,05 vsOEPh). A participação dos receptores muscarícos foi verificada através da atropina 2mg/kg (IV) e observou que a resposta hipotensora do OEPh foi atenuada na menor e na maior dose e a bradicardia foi abolida, efeito semelhante foi obtido na presença do hexametônio. A participação dos receptores adrenérgicos (α1 e α2), foi realizada na com a utilização dos antagonistas prazosina e ioimbina, respectivamente. E os resultados demonstram que OEPh induz uma atenuação da hipotensão e uma redução da FC em todas as doses utilizadas. O envolvimento dos receptores β-adrenérgicos foi verificado na presença do prapanolol (1,5mg/kg, IV) e observou-se que o OEPh aboliu de maneira significativa tanto a (Pressão arterial média) PAM como a (Frequência Cardíaca) FC em todas as doses testadas. Na avaliação anti-hipertensiva do OEPh no modelo SHR observou-se que o OEPh nas doses (3,125; 6,25 e 12,5) por via venosa, promoveu uma redução da PAM e da FC. Nestes animais, o bloqueio com ioimbina atenuou de maneira significativa os valores pressóricos e da FC. No modelo de hipertensão L-NAME utilizou-se OEPh livre e o β-ciclodextrina por via oral. A dose de OEPh (25 mg/kg) aumentou a PAM em relação ao controle após 20 minutos ΔPAM (2,13 ± 0,87* mmHg). A dose de OEPh (50 mg/kg) promoveu elevação da PAM (5,17±0,14* mmHg) em relação ao controle após 30 minutos seguido de uma diminuição do ΔPAM (-4,7 ± 1,07* mmHg) após os 40 minutos, efeito bifásico. A dose do OEPh (100 mg/kg) aumentou ΔPAM (1,72 ± 0,59* mmHg) em relação ao controle após 20 minutos. O complexo na mesma dose OEPh-βCD (100 mg/Kg) não promoveu alteração da PAM quando comparado ao controle, porém na administração do OEPh-βCD (200 mg/kg) aumentou a PAM em relação ao controle após 40 minutos, tendo um aumento do ΔPAM (15 ± 1,97*mmHg). Enquanto a administração a dose de OEPh-βCD (300 mg/Kg) diminui a PAM após 50 minutos (ΔPAM -9,8 ± 2,63* mmHg).Conclui-se que o OEPh administrado por via venosa induziu efeito hipotensor e bradicardico envolvendo a participação dos receptores muscarínicos, α e β-adrenérgicos ratos normotensos e efeito anti-hipertensivo em ratos SHR.O OEPh-βCD nas doses de demonstrou efeito bifásico (200 e 300 mg/Kg), com atividade anti-hipertensiva em ratos hipertensos (L-NAME). ABSTRACT: The species Protium heptaphyllum (Aubl.) Marchand (Burseraceae), popularly used as analgesic, healing contains a resin exuded from the stem composed of a mixture of terpenes, but not found in the scientific literature to use it as antihypertensive. The objective of this study was to evaluate the toxicological and cardiovascular effects of the essential oil of free Protium heptaphyllum (EOPh) and the complex with β-cyclodextrin (EOPh-βCD) in normotensive and hypertensive rats (SHR and L-NAME). Acute toxicological analysis was performed according to OECD 2003. Female rats treated orally EOPh (2000 mg/kg) did not present significant alteration in water consumption, food, weight evaluation, but presented a change in the biochemical parameter of AST and albumin. In the cell viability test (in vitro) the MTT assay was used in murine macrophages cells and the results demonstrated that in 24 hours the viability was above 50% with IC 50 of 69.33 μg/mL. In checking the effect of EOPh on the cardiovascular system, male rats were used. At the doses (3.125, 6.25 and 12.5 mg/kg, VI), hypotension induced (-18.66 ± 1.39*, -30.42 ± 2.16*, -35.62 ± 0.67* mmHg, respectively, *p<0.05 vs OEPh), reduced heart rate at the highest doses 6.25 and 12.5 mg/kg (-36.59 ± 9.05*; -28.95 ± 9.99* bpm, respectively, *p <0.05 vs EOPh). The participation of the muscarinic receptors was verified through atropine 2mg/kg (IV) and observed that the hypotensive response of the EOPh was attenuated in the lowest and the highest dose and bradycardia was abolished, a similar effect was obtained in the presence of hexamethonium. The participation of the adrenergic receptors (α1 and α2), was performed with the use of the prazosin and yohimbine antagonists, respectively. And the results demonstrate that EOPh induces an attenuation of hypotension and a reduction of HR at all doses used. The involvement of the β-adrenergic receptors was verified in the presence of prapanolol (1.5 mg/kg, IV) and it was observed that the EOPh significantly abolished both the (mean arterial pressure) MAP and the (heart rate) HR in all the doses tested. In the antihypertensive evaluation of the EOPh in the SHR model, it was observed that the EOPh at doses (3.125, 6.25 and 12.5) intravenously promoted a reduction in MAP and HR. In these animals, blockade with yohimbine significantly attenuated blood pressure and HR. In the L-NAME hypertension model, free EOPh and oral β-cyclodextrin were used. The dose of EOPh (25 mg/kg) increased the MAP over the control after 20 minutes ΔPAM (2.13 ± 0.87* mmHg). The dose of EOPh (50 mg/kg) promoted an increase in MAP (5.17 ± 0.14* mmHg) in relation to the control after 30 minutes followed by a decrease in ΔPAM (-4.7 ± 1.07* mmHg) after 40 minutes, biphasic effect. The dose of EOPh (100 mg/kg) increased ΔPAM (1.72 ± 0.59* mmHg) relative to the control after 20 minutes. At the same dose EOPh-βCD (100 mg/kg) did not promote MAP alteration when compared to the control, but in the administration of EOPh-βCD (200 mg/kg), MAP increased in relation to the control after 40 minutes, increased ΔPAM (15 ± 1.97* mmHg). While the dose of EOPh-βCD (300 mg/kg) decreases MAP after 50 minutes (ΔPAM -9.8 ± 2.63* mmHg). It was concluded that intravenous EOPh induced a hypotensive and bradycardic effect involving the participation of muscarinic receptors, α and β-adrenergic normotensive rats and antihypertensive effect in SHR rats. EOPh-βCD at doses of demonstrated a biphasic effect (200 and 300 mg/kg), with antihypertensive activity in hypertensive rats (L-NAME).