ESTUDO DA ASSOCIAÇÃO DOS POLIMORFISMOS A-1438G E T102C NO GENE 5HT2A E A DEPENDÊNCIA ALCOÓLICA EM UMA POPULAÇÃO MASCULINA DO NORDESTE BRASILEIRO

Abstract

RESUMO: O alcoolismo representa uma das causas mais prevalentes de morbidade e mortalidade e o consumo nocivo do álcool acarreta cerca de 3,3 milhões de mortes a cada ano, representando de todas as mortes no mundo, 5,9%. Polimorfismos genéticos na via serotoninérgica, tais como os polimorfismos A-1438G e T102C do gene do receptor da serotonina da família 2 subtipo A (5HT2A) foram correlacionados com o início e a manutenção do hábito alcoolista. O presente estudo teve como objetivo estimar a prevalência e investigar possíveis associações entre estes polimorfismos e o uso abusivo do álcool em uma população masculina do Nordeste Brasileiro. Para compor o estudo foram selecionados 113 indivíduos alcoolistas e 114 controles, todos do sexo masculino e idade superior ou igual a 18 anos, no período de 2011 a 2013, e em seguida analisados pela técnica de PCR-RFLP. A distribuição das frequências genotípicas e alélicas e a associação dos polimorfismos ao comportamento alcoolista foram avaliadas usando o teste do Qui-quadrado (x2), teste Exato de Fisher e Odds Ratio (OR) com intervalo de confiança de 95%, bem como foi analisado o Equilíbrio de Hardy-Weinberg em ambos os grupos caso e controle. A análise dos dados foi desenvolvida utilizando o programa estatístico BioStat 5.0 com significância estatística estabelecida em p<0,05. A análise do desequilíbrio de ligação foi desempenhada no Haploview 4.2. Para as características demográficas da população, houve a observação de diferenças significativas entre os grupos estudados para as variáveis: escolaridade, média de consumo de doses por dia, histórico familiar e hábito tabagista (p<0,05). Os resultados da distribuição alélica entre os grupos para os polimorfismos A-1438G e T102C revelaram uma frequência do alelo G de 63,7% em casos e 64,92% no grupo controle, enquanto que para o alelo C a frequência no grupo alcoolista foi de 62,3% e no grupo controle 66%. A distribuição dos genótipos para os ambos os SNPs demonstrou frequência do genótipo GG nos alcoolistas de 41,6% e nos controles de 39,47%, no entanto, o genótipo CC mostrou uma frequência em casos e controles de 40,72% e 41,23%, respectivamente. As frequências dos alelos e dos genótipos de ambos os polimorfismos estudados não diferiram significativamente entre alcoolistas e controles, sugerindo ausência de associação com a dependência alcoólica na população analisada. A análise do desequilíbrio de ligação dos SNPs A-1438G e T102C no gene 5HT2A demonstrou que estes estão em forte desequilíbrio (D’= 0,86, r2= 0,73), e que o haplótipo GC considerado de suscetibilidade, demonstrou frequência de 59,5% no grupo alcoolista e 60,1% no grupo controle, não diferindo estatisticamente (p= 0,99). Os dados apontam para a falta de contribuição dos polimorfismos A-1438G e T102C no gene 5HT2A com a dependência alcoólica na população investigada, no entanto, estudos adicionais são necessários para a confirmação dos resultados obtidos e o esclarecimento do papel dos polimorfismos com a suscetibilidade para o alcoolismo e fatores que são responsáveis pelo início e manutenção do hábito. ABSTRACT: Alcoholism is one of the most prevalent causes of morbidity, mortality and harmful alcohol consumption accounts for about 3.3 million deaths each year, representing 5.9% of all deaths worldwide. Genetic polymorphisms in the serotoninergic pathway, such as the A-1438G and T102C polymorphisms of the receptor serotonin 2A (5HT2A) were correlated with the onset and maintenance of alcoholic habit. The present study is aimed to estimate the prevalence and to investigate possible associations between these polymorphisms and abusive alcohol use in a male population in Northeast Brazil. 113 alcoholic individuals and 114 controls were recruited, all male and 18 years old were selected from 2011 to 2013, and then analyzed by PCR-RFLP technique. The distribution of genotypic and allelic frequencies and the association of polymorphisms with alcoholic behavior were evaluated using the Chi-square test (x²), Fisher's exact test and Odds Ratio (OR) with 95% confidence interval, as well as it was analyzed the Hardy-Weinberg equilibrium in both case and control groups. Data analysis was performed using the statistical software BioStat 5.0 with statistical significance established at p<0.05. Linkage disequilibrium analysis was performed in Haploview 4.2. For the demographic characteristics of the population, significant differences were observed among the studied groups for the variables: schooling, average of drinks per day, family history and smoking habits (p<0.05). The results of the allelic distribution between the groups for the A-1438G and T102C polymorphisms revealed a G allele frequency of 63.7% in cases and 64.92% in the control group, whereas for the C allele the frequency in the alcoholic group was of 62.3% and in the control group was 66%. The distribution of the genotypes for both SNPs showed frequency of the GG genotype in alcoholics of 41.6% and controls of 39.47%, however, the CC genotype showed a frequency in cases and controls of 40.72% and 41.23%, respectively. The frequencies of the alleles and genotypes of both polymorphisms studied did not differ significantly between alcoholics and controls, suggesting no association with alcohol dependence in the studied population. Analysis of the Linkage disequilibrium of the A-1438G and T102C SNPs in the 5HT2A gene demonstrated that they are in heavy disequilibrium (D'= 0.86, r² = 0.73), and that the GC haplotype considered susceptible, showed frequency of 59.5% in the alcoholic group and 60.1% in the control group and did not differ statistically (p = 0.99). The data showed to the lack of contribution of the A-1438G and T102C polymorphisms in the 5HT2A gene with the alcohol dependence in our population, however, additional studies are necessary to confirm the results obtained and clarify the role of the polymorphisms with the susceptibility to alcoholism and factors that are responsible for the onset and maintenance of the habit.