AVALIAÇÃO DO EFEITO DO FERULATO DE ETILA SOBRE A MOTILIDADE GASTROINTESTINAL DE CAMUNDONGOS

Abstract

RESUMO: As doenças gastrointestinais (GI) são um grave problema de saúde pública prevalentes em todo o mundo, e estima-se que em média 69% da população sofre algum tipo de distúrbio de motilidade GI. A maioria dos fármacos disponíveis podem provocar inúmeros efeitos adversos, dentre eles os mais comuns são as dores abdominais e o potencial cardiotóxico. O Ferulato de Etila (FE) é um fenilpropanóide derivado do ácido ferúlico, com atividades anti-inflamatória e antioxidante. É amplamente encontrado em vegetais e em grãos (arroz e milho). O objetivo deste estudo foi avaliar o efeito do ferulato de etila sobre a motilidade gastrointestinal de camundongos. Para isso, foram utilizados camundongos swiss (25-30 g) e realizado o teste propulsão do carvão vegetal sobre o trânsito GI normal, com o pré-tratamento com atropina, verapamil e ondansetrona e sobre o retardo GI induzido por morfina. Além disso foi avaliado o efeito do FE sobre o esvaziamento gástrico. Em seguida, avaliamos o efeito de FE em modelos de Ileo Pós-Operatório (IPO), através de manipulação intestinal, onde foi analisado o trânsito GI, níveis de mieloperoxidase (MPO), nitrito (NO), superóxido dismutase (SOD), glutationa reduzida (GSH) e malondialdeído (MDA) em amostras de íleo. Foi observado aumento significativo do trânsito GI normal de camundongos nos grupos tratados com FE nas doses de 50 e 100 mg/kg (73,41 ± 2,14 % e 67,82 ± 3,68 %, respectivamente) comparada com o controle veículo (42,48 ± 1,61 %), não havendo diferença significativa do grupo tratado com Tegaserode (73,03 ± 3,3 %). Os testes posteriores foram com FE na dose de 50mg/kg. O pré-tratamento com atropina inibiu significativamente o efeito procinético do FE (60,20 ± 2,34 %), quando comparado ao grupo tratado apenas com FE (79,03 ± 4,12 %), sugerindo o envolvimento da ativação muscarínica no efeito procinético. O pré-tratamento com verapamil reduziu significativamente tal efeito (47,68 ± 2,15 %), quando comparado ao grupo FE (76,83 ± 1,88 %), sugerindo envolvimento da ativação dos canais de cálcio.O pré-tratamento com FE não foi capaz de reverter o retardo causado pela morfina sobre o trânsito GI (17,35 ± 2,07 %) quando comparado ao grupo morfina (17,08 ± 5,05 %), isto sugere ausência de antagonismo opióide quando comparado ao grupo pré-tratado como a naloxona (54,13 ± 10,44 %), por isso outras vias de importante função no efeito de FE, podem estar envolvidas no efeito constipante da morfina. Não houve diferença significativa entre o grupo FE (71,76 ± 4,1%) o grupo pré-tratado com Ondansetrona (72,18 ± 5,76 %), sugerindo não envolvimento serotoninérgico via ativação dos receptores 5-HT3 no efeito procinético de FE. Foi possível observar também que o FE (50mg/kg) não altera o perfil de esvaziamento gástrico nos animais, pois não houve diferença significativa nas percentagens de retenção gástrica entre o grupo veículo e o grupo FE. No modelo IPO, houve redução significativa do trânsito gastrointestinal (52,31 ± 3,18 %) no grupo veículo, quando comparado ao grupo sham (67,21 ± 4,28 %). O tratamento com FE restaurou o trânsito GI (76,08 ± 2,24 %), reduziu os níveis da MPO, NO e MDA, houve aumento de SOD e GSH comparado ao grupo veículo. O tratamento com FE reduziu a inflamação induzida por IPO e elevou os níveis de antioxidantes endógenos. Este estudo demonstra o efeito prócinético do ferulato de etila e sugere que pode ser uma alternativa para o tratamento de doenças que causam hipomotilidade intestinal e prevenção do IPO. No entanto, mais estudos são necessários para melhor elucidação do mecanismo de ação. ABSTRACT: Gastrointestinal (GI) diseases are a serious public health problem prevalent throughout the world, and it is estimated that on average 69% of the population suffers some type of GI motility disorder. Most of the available drugs can cause many adverse effects, among them the most common are abdominal pain, and cardiotoxic potential. Ferulic acid ethyl ester (FAEE) is a phenylpropanoide derived from ferulic acid, with anti-inflammatory and antioxidant activities. It is widely found in vegetables and grains (rice and corn). The aim of this study was to evaluate the effect of FAEE on the gastrointestinal motility of mice. For this, swiss mice (25-30 g) were used and charcoal propulsion test was performed on normal GI transit, on pre-treatment with atropine, verapamil and ondansetron and on GI delay induced by morphine. In addition, the effect of FAEE on gastric emptying was evaluated. Afterwards, we evaluated the effect of FAEE on Postoperative ileus (POI) models, through intestinal manipulation, where the GI transit, myeloperoxidase (MPO), nitrite (NO), superoxide dismutase (SOD), glutathione (GSH) and malondialdehyde (MDA) in ileum samples. A significant increase in normal GI transit of mice was observed in FAEE-treated groups at doses of 50 and 100 mg/kg (73.41 ± 2.14 % and 67.82 ± 3.68 %, respectively) compared to vehicle control (42.48 ± 1.61%), and there was no significant difference in the group treated with Tegaserode (73.03 ± 3.31%). Subsequent tests were with FAEE at a dose of 50mg/kg. Pretreatment with atropine significantly inhibited the prokinetic effect of FAEE (60.20 ± 2.34 %), when compared to the group treated with FAEE alone (79.03 ± 4.12 %), suggesting the involvement of muscarinic activation in the effect prokinetic. The pre-treatment of verapamil was able to significantly reduce the prokinetic effect of FAEE (47.68 ± 2.15 %), when compared to the FAEE group (76.83 ± 1.88 %), suggesting involvement of the activation of the calcium. The pre-treatment with FAEE was not able to revert the delay of morphine on GI transit (17.35 ± 2.07 %) when compared to the morphine group (17.08 ± 5.05%), this suggests absence of opioid antagonism when compared to the pre-treated group such as naloxone (54.13 ± 10.44 %), so where other pathways of important function in the effect of FAEE, are involved in the constipating effect of morphine. There was no significant difference between the FAEE group (71.76 ± 4.1%) and the pre-treated group with ondansetron (72.18 ± 5.76 %), suggesting no serotonergic involvement via activation of 5-HT3 receptors in the prokinetic effect of FAEE. It was also possible to observe that FAEE (50mg/kg) does not alter the gastric emptying profile in the animals, since there was no significant difference in the percentages of gastric retention between the vehicle group and the FAEE group. In the POI model, there was a significant reduction in gastrointestinal transit (52.31 ± 3.18 %) in the vehicle group, when compared to the sham group (67.21 ± 4.28 %). FAEE treatment restored GI transit (76.08 ± 2.24 %), reduced levels of MPO, NO and MDA, increased SOD and GSH compared to vehicle group. FAEE treatment reduced IPO-induced inflammation and raised levels of endogenous antioxidants. This study demonstrates the prokinetic effect of Ferulic acid ethyl acid and suggests that it may be an alternative for the treatment of diseases that cause intestinal hypomotility and prevention of IPO. However more studies are needed to better elucidate the mechanism of action.