EFEITOS SINÉRGICOS DE COMBINAÇÕES IN VITRO DE PIPLARTINA, EPIISOPILOTURINA E PRAZIQUANTEL CONTRA SCHISTOSOMA MANSONI

Abstract

RESUMO: A esquistossomose é considerada um problema de saúde pública no mundo. Atualmente o praziquantel é a única droga utilizada no tratamento desta patologia e este medicamento vem apresentando resistência devido ao seu uso extensivo. Combinação entre drogas é uma estratégia importante para o tratamento de várias infecções, aumentando a eficácia, diminuindo a resistência e a toxicidade. Este estudo avaliou a atividade in vitro da interação entre o alcaloide epiisopiloturina, a amida piplartina e a droga de referência praziquantel e análogos sintéticos a partir da piplartina contra vermes adultos de Schistosoma mansoni com 49 dias de idade. O capítulo I apresenta uma breve revisão sobre a esquistossomose, produtos naturais, alcaloides, amidas, produtos naturais estes principalmente epiisopiloturina e a piplartina e o uso combinado de produtos naturais como alternativa no tratamento de doenças negligenciadas. No capítulo II, foi verificado o efeitos in vitro da combinação entre piplartina, praziquante e epiisopiloturina contra vermes adultos de S.mansoni. Foram calculados os valores de LC50 e LC100 para o alcaloide epiisopiloturina, amida piplartina e praziquantel contra o parasita S. mansoni. Combinações entre epiisopiloturina/praziquantel; piplartina/praziquantel; epiisopiloturina/piplartina mostraram atividade sinérgica e de adição contra vermes adultos do parasita Schistosoma mansoni com índice de combinação (IC) a partir de 0,42. Foram observadas alterações tegumentares com estas combinações com a utilização do microscópio confocal a laser e SEM. O sinergismo entre estes farmoquímicos e o praziquantel na atividade in vitro contra o parasita S.mansoni apresentou melhor resultado do que utilizadas isoladamente. A interação entre epiisopiloturina/piplartina diminuiu a toxicidade em células de mamíferos do tipo VERO, MDCK e L929. No capítulo III, foi estudado a atividade in vitro esquistossomicida e a citotoxicidade da piplartina e seus análogos. Os análogos foram sintetizados a partir da piplartina, foi verificado que a piplartina apresentou atividade contra o parasita S.mansoni, mas os análogos não apresentaram atividade nas concentrações testadas, quanto a citotoxicidade, os análogos quando comparado a piplartina não apresentou toxicidade para células de mamíferos nas concentrações de até 200 μg/ml. Estes são os primeiros estudos de sinergismo entre epiisopiloturina, piplartina e praziquantel contra S. mansoni, com isto estudos in vivo são necessários para verificar o mecanismo de ação da atividade esquistossomicida resultante destas interações, como também demonstrou que os análogos da piplartina, quando comparado a esta molécula, apresentou perca da atividade contra o parasita S.mansoni, mas consequentemente os análogos apresentaram diminuição da toxicidade quando comparada a piplartina. ABSTRACT: Schistosomiasis is considered a public health problem in the world. Currently praziquantel is the only drug used in the treatment of this pathology and this drug has shown resistance due to its extensive use. Combining drugs is an important strategy for treating multiple infections, increasing efficacy, decreasing endurance and toxicity. This study evaluated the in vitro activity of the interaction between the alkaloid epiisopyloturine, amide piplartine and the reference drug praziquantel and synthetic analogs from piplartine against 49-day-old Schistosoma mansoni adult worms. Chapter I presents a brief review on schistosomiasis, natural products, alkaloids, amides, natural products, mainly epiisopiloturine and piplartine and the combined use of natural products as an alternative in the treatment of neglected diseases. In chapter II, the in vitro effects of the combination of piplartin, praziquante and epiisopiloturin against S. mansoni adult worms were verified. LC50 and LC100 values were calculated for the alkaloid epiisoptylurine, amide piplartine and praziquantel against the S. mansoni parasite. Combinations of epiisopiloturine / praziquantel; piplartine / praziquantel; epiisopiloturine / piplartine showed synergistic and addition activity against adult worms of the Schistosoma mansoni parasite with combination index (CI) from 0.42. There were tegumentary changes with these combinations with the use of the laser confocal microscope. The synergism between these pharmacochemical and praziquantel in the in vitro activity against S.mansoni parasite presented better results than those used alone. The interaction between epiisopiloturine / piplartine decreased toxicity in mammalian cells of the VERO type MDCK and L929. In Chapter III, the in vitro schistosomicidal activity and the cytotoxicity of piplartine and its analogues were studied. The analogs were synthesized from piplartine, it was found that piplartine showed activity against the S. mansoni parasite, but the analogues showed no activity at the tested concentrations, as for cytotoxicity, the analogues when compared to piplartine did not present toxicity to mammalian cells at concentrations up to 200 μg/ ml. These are the first synergistic studies of epiisopiloturine, piplartine and praziquantel against S. mansoni, with which in vivo studies are required to verify the mechanism of action of the schistosomicidal activity resulting from these interactions, but also demonstrated that the piplartine analogs, when compared to this molecule, showed a loss of activity against the S.mansoni parasite, but consequently the analogs showed decreased toxicity when compared to piplartine.