EFEITO DO β-CARIOFILENO EM MODELO DE MUCOSITE INTESTINAL INDUZIDA POR 5-FLUOROURACIL: papel da via do óxido nítrico e da Cox-2.

Abstract

RESUMO: A mucosite é uma síndrome caracterizada por ulceração de toda mucosa do trato gastrointestinal e ocorre em cerca de 40% dos pacientes com câncer tratados com o 5-fluorouracil, porém ainda não existe uma abordagem terapêutica específica para esta patologia. O β-cariofileno (BCF) é um sesquiterpeno que vem sendo amplamente estudado, por demonstrar efeito antioxidante e anti-inflamatório em diversas condições inflamatórias. Neste contexto, o presente estudo visa investigar o efeito do BCF em modelo de mucosite intestinal induzida por 5-FU. Camundongos Swiss machos receberam salina (0,9%, i.p.) ou 5-FU (450 mg/kg, i.p. dose única). Após 24h da administração de 5-FU, administrou-se BCF (10, 30 ou 100 mg/kg, gavagem) nos dias 2 e 3, e os animais foram eutanasiados no quarto dia do protocolo experimental. Os segmentos do intestino delgado foram coletados para a análise dos seguintes parâmetros: perda ponderal, alterações histológicas, leucograma, dosagens de MDA, GSH, MPO, contagem de mastócitos e marcação de IL-1β e COX-2 por imuno-histoquímica. O BCF não preveniu a perda de peso induzida pelo 5-FU, porém, na dose de 10 mg/kg, preveniu a leucopenia e reduziu as alterações histopatológicas induzidas pelo quimioterápico no duodeno. O BCF também reduziu (p<0,05) parâmetros oxidativos (por diminuir os níveis de MDA e aumentar GSH) e a parâmetros inflamatórios (por reduzir os níveis de mastócitos, MPO e expressão de IL-1β e COX-2) induzida pelo 5-FU. No duodeno, a administração de L-NAME ou celecoxibe não reverteu o efeito do BCF, reduzindo as alterações histopatológicas induzidas pelo 5-FU. Diante disto, os resultados indicam que o BCF apresenta efeitos protetor, antioxidante e anti-inflamatórios, sem participação da via do óxido nítrico ou da COX-2, no duodeno de modelo de mucosite intestinal induzida por 5-FU. ---------------------- ABSTRACT: Mucositis is a syndrome characterized by ulceration of the gastrointestinal mucosa and occurs in nearly 40% of cancer patients treated with 5-fluorouracil, but there is no specific therapeutic approach for this pathology. β-caryophyllene (BCF) is a sesquiterpene that has been extensively studied, since it demonstrates antioxidant and anti-inflammatory effects in several inflammatory conditions. Thus, the present study aims to investigate the effect of BCF on 5-FU-induced intestinal mucositis model. Male Swiss mice received saline (0.9%, i.p.) or 5-FU (450 mg / kg, i.p. single dose). After 24 hours of 5-FU administration, BCF (10, 30 or 100 mg/kg, gavage) was given on days 2 and 3, and the animals were euthanized on the fourth day of the experimental protocol. Segments of the small intestine were collected for analysis of the following parameters: weight loss, histological changes, leukogram, MDA, GSH, MPO, mast cell counts, and IL-1β and COX-2 labeling by immunohistochemistry. BCF did not prevent 5-FU induced weight loss, but at a dose of 10 mg/kg, it prevented leucopenia and reduced histopathological changes induced by chemotherapy in the duodenum. BCF also reduced (p<0.05) oxidative parameters (by decreasing MDA levels and increasing GSH) and inflammatory parameters (by reducing mast cell levels, MPO and IL-1β and COX-2 expression) induced by 5-FU. In the duodenum, administration of L-NAME or celecoxib did not reverse the effect of BCF, reducing histopathological changes induced by 5-FU. Therefore, the results indicate that BCF has protective, antioxidant and anti-inflammatory effects, without participation of the nitric oxide or COX-2 pathway, in the duodenum of the 5-FU induced intestinal mucositis model.