EFEITO PROTETOR DO CARVACROL E DE SEU DERIVADO SEMISSINTÉTICO, O ACETATO DE CARVACROLILA, NA MUCOSITE INTESTINAL INDUZIDA PELO CLORIDRATO DE IRINOTECANO (CPT-11): papel dos receptores TRPA1.

Abstract

RESUMO: Agentes antineoplásicos são compostos citotóxicos que possuem como alvo células com intensa e rápida proliferação, induzindo processos de morte celular em células normais e tumorais. Como uma das principais drogas antineoplásicas utilizadas temse o cloridrato de irinotecano (CPT-11), inibidor seletivo da enzima topoisomerase I, que é responsável pela realização de rupturas na dupla hélice de DNA, evitando a replicação do mesmo e, consequentemente, bloqueando processos de divisão celular. O CPT-11 produz danos sobre a mucosa gastrointestinal, resultando em mucosite do trato alimentar que, além de ser causa direta de mortes ocasionais em tratamentos antitumorais, também causa significativo ônus econômico, já que gera a necessidade de uso de mais medicamentos que minimizem seus efeitos. Com isso, buscou-se neste trabalho investigar a potencial ação de compostos de origem natural (carvacrol) e sintética (acetato de carvacrolila) sobre os efeitos da mucosite intestinal. Para isso, foram utilizadas as seguintes estratégias de ação: indução de mucosite intestinal com o uso do CPT-11, para avaliação da ação dos referidos compostos sobre a perda de massa corpórea, a sobrevida de camundongos, o número total de leucócitos e a proporção de bactérias presentes no sangue. Além disso, também foi avaliada a ação dos compostos sobre parâmetros histológicos e morfométricos. Ademais, foram quantificados marcadores de inflamação (MPO, COX-2, NF-κB, e citocinas – IL1β, TNF-α e KC) e estresse oxidativo (MDA, GSH e NOx), e foi avaliada a possível interação entre os compostos e o receptor TRPA1. Com isso, observou-se que carvacrol e acetato de carvacrolila possuem ação anti-inflamatória e protetora frente à mucosite intestinal induzida por CPT-11 e que os mecanismos de controle da mucosite por estes compostos estão associados ao receptor TRPA1. Ambos os compostos demonstraram ação promissora quanto à melhora nos parâmetros clínicos, à diminuição do dano tecidual e de parâmetros indicativos de inflamação e de estresse oxidativo. Finalmente, os resultados demonstram que o acetato de carvacrolila aparentemente pode ser tolerado em maiores doses, ainda que resultando em ação semelhante à do carvacrol. --------------- ABSTRACT: Antineoplastic agents are cytotoxic compounds that target cells with fast and intense proliferation and induce cell death in normal and tumor cells. Irinotecan hydrochloride (CPT-11), a selective inhibitor of topoisomerase I, is one of the main antineoplastic drugs. CPT-11 is responsible for make breaks in the DNA double helix, jeopardizing the replication and, consequently, blocking the cell division. CPT-11 causes damage to the gastrointestinal mucosa resulting in alimentary tract mucositis which is a direct cause of occasional deaths in antitumor treatments and also can causes a significant economic burden, since generates the need for more drugs for minimize its effects and more time of hospitalization. Therefore, the aim of this study was to investigate the potential action of natural (carvacrol) and synthetic compounds (carvacryl acetate) on the effects of intestinal mucositis. For this, the following strategies were used: CPT-11- induced intestinal mucositis to evaluate the action of the compounds on body mass variation, survival, total leukocytes number and blood bacterial load in mice. In addition, it was also evaluated the action of the compounds on histological and morphometric parameters. Moreover, markers of inflammation (MPO, COX-2, NF-κB and cytokines - IL-1β, TNF-α and KC) and oxidative stress (MDA, GSH and NOx) were quantified. It was also evaluated the possible interaction between the compounds and the TRPA1 receptor. Carvacrol and carvacryl acetate were found to have antiinflammatory and protective actions against CPT-11-induced intestinal mucositis. It was also noted that the mechanisms of mucositis control through these compounds are associated with the TRPA1 receptor. Both compounds demonstrated promising action regarding improvement in clinical parameters, reduction of tissue damage and parameters indicative of inflammation and oxidative stress. Finally, these results demonstrated that carvacryl acetate apparently can be tolerated in higher doses, although resulting in similar action to carvacrol.