ASSOCIAÇÃO DE POLIMORFISMOS NOS GENES GSTM1 E GSTT1 COM A SUSCEPTIBILIDADE AO DIABETES MELLITUS TIPO 2.

Abstract

RESUMO: O Diabetes mellitus tipo 2 (DM2) é uma doença complexa caracterizada por hiperglicemia crônica associada às complicações metabólicas decorrentes da adoção de estilos de vida pouco saudáveis, sobretudo a obesidade. A base etiológica do DM2 é determinada pela interação de fatores genéticos e ambientais. Dentre os fatores genéticos, vários polimorfismos em diversos genes são associados por aumentar o risco ou elevar a predisposição para o desenvolvimento do DM2. Nesse contexto, polimorfismos nos genes das Glutationas-s-transferases (GSTM1 e GSTT1), responsáveis pela codificação de enzimas envolvidas na proteção contra o estresse oxidativo, também podem contribuir na susceptibilidade ao DM2, visto que defeitos na defesa antioxidante desempenham um papel importante na etiologia e nas complicações diabéticas. Diversos estudos têm demonstrado uma associação entre os genótipos GSTM1 nulo e GSTT1 nulo com um aumento na susceptibilidade ao DM2. Assim, este estudo caso-controle visou associar os polimorfismos de deleção de GSTM1 e GSTT1 com a susceptibilidade ao DM2 na população de Parnaíba - PI. Um total de 380 portadores do DM2 e 282 indivíduos saudáveis foram incluídos neste estudo. Os polimorfismos de deleção GSTT1 e GSTM1 foram genotipados por PCR multiplex. Dos 662 indivíduos avaliados, 80,8% pertenceram ao gênero feminino, sendo 46,6% com idade média de 65 anos. Os resultados da distribuição dos genótipos entre os grupos mostraram que a frequência de GSTM1 nulo foi 30,96% no caso e 33,05% no grupo controle. Já a frequência de GSTT1 nulo foi de 19,85% nos casos e 20,76% nos controles. Não houve diferença significativa na distribuição dos genótipos entre os grupos, nem susceptibilidade associada aos polimorfismos de deleção GSTM1 nulo (X²= 0,29, p= 0,64; OR= 0,90; IC= 0,64-1,28; p=0,65) e GSTT1 nulo (X²= 0,077; p= 0,78; OR= 0,94; IC= 0,63-1,41; p=0,86) com o DM2. Os genótipos de risco combinados, (GSTM1 nulo/ GSTT1 nulo) foram pouco frequentes em ambos os grupos (12,29% e 12,43%) e não foram associados com a susceptibilidade ao diabetes em relação aos dois genótipos presentes (OR = 0,96; IC = 058-1,60; p = 1,00). No entanto, a combinação dos genótipos (GSTM1 presente/ GSTT1 presente) foi predominante em ambos os grupos (58,09% e 61,65%), com maior proporção no grupo caso (p<0,004). Os indivíduos com DM2, portadores do genótipo GSTM1 nulo, apresentaram níveis mais elevados de glicemia em jejum (p= 0,002) do que os indivíduos com o genótipo GSTT1 nulo (p< 0,001). Além disso, esse último grupo também apresentou maiores níveis de hemoglobina glicada (p= 0,045) e HDL-colesterol (p= 0,038). Estes resultados sugerem que, embora os genótipos nulos de GSTM1 e GSTT1 não estejam associados com a chance de desenvolver DM2, podem produzir efeitos relevantes nos parâmetros clínicos contribuindo para um melhor entendimento da etiologia e complicações dessa patologia. ----------------- ABSTRACT: Diabetes mellitus type 2 (DM2) is a complex disease characterized by chronic hyper-glycemia associated with metabolic complications due to the adoption of unhealthy lifestyles, especially obesity. The etiology of DM2 is determined by the interaction of genetic and environmental factors. Among the genetic factors, several polymor-phisms in some genes are associated by increasing the risk or raising the predisposi-tion for DM2. In this context, polymorphisms in the glutathione-s-transferase genes (GSTM1 and GSTT1), responsible for the encoding of enzymes involved in protection against oxidative stress, may also contribute to the susceptibility to DM2, since de-fects in antioxidant defense play an important role in etiology and diabetic complica-tions. Several studies have demonstrated an association between null GSTM1 geno-types and null GSTT1 with an increased susceptibility to DM2. Thus, this case-control study aims to associate GSTM1 and GSTT1 deletion polymorphisms with susceptibil-ity to diabetes in the population of Parnaíba - PI. A total of 380 DM2 patients and 282 non-DM2 subjects were included in this study. The GSTT1 and GSTM1 deletion pol-ymorphisms were genotyped by multiplex PCR. A total of 662 individuals evaluated, 80,8% were female and 46,6% with a median age of 65 years. The results of the dis-tribution of the genotypes between the groups showed that the frequency of null GSTM1 was 30,96% in the case groups and 33.05% in the control group, whereas the frequency of null GSTT1 was 19,85% in the cases and 20,76% in controls. There was no significant difference in the distribution of genotypes between groups, nor in relation to the risk associated with null GSTM1 deletion polymorphisms (X² = 0,29; p = 0,64; OR = 0,90, CI = 0,64-1,28; p = 0,65) and null GSTT1 (X² = 0,077; p = 0,78; OR = 0,94; CI = 0,63-1,41; p = 0,86) with DM2. The combined risk genotypes (null GSTM1 / null GSTT1) were uncommon in both groups (12, 29% and 12, 43%) and were not associated with diabetes risk in relation to the two genotypes present (OR = 0,96; CI = 0,58-1,60; p = 1,00). However, the combination of genotypes (present GSTM1 / GSTT1 present) were more predominant in both groups (58,09% and 61,65%) with higher proportion in the case group (p <0,004). Diabetic subjects with null GSTM1 genotype presented higher levels of fasting glycemia (p = 0,002), whereas individuals with null GSTT1 genotype had higher fasting glycemia (p < 0,001), glycated hemoglobin (p =0,045) and HDL-cholesterol (p < 0,05). These re-sults suggest that although the null genotypes of GSTM1 and GSTT1 are not associ-ated with the risk they produce relevant effects in the clinical parameters contributing to the a etiology and complication of DM2.