ESTUDO DOS EFEITOS DO ALFA-BISABOLOL NA MUCOSITE INTESTINAL EXPERIMENTAL INDUZIDA POR 5-FLUOROURACIL EM CAMUNDONGOS

Abstract

RESUMO: A mucosite intestinal é um dos efeitos colaterais mais debilitantes do tratamento com 5-Fluorouracil e está associada à dor, bacteremia e desnutrição. A destruição da mucosa intestinal leva à redução da absorção de nutrientes e maior vulnerabilidade à infecção. Na atualidade não há uma terapêutica eficiente para o tratamento dessa afecção.Sendo assim algumas estratégias terapêuticas vêm sendo testadas com o intuito de melhorar o quadro desses pacientes. Pesquisas apontam que o α-bisabolol, um álcool sesquiterpeno natural monocíclico encontrado nos óleos essenciais de camomila (Matricaria chamomilla), Vanillosmopsis erythropappa e outras plantas vem apresentando atividades antioxidantes, anti-inflamatórias, antinociceptivas e cicatrizante. Assim, o objetivo deste trabalho foi avaliar os efeitos do α-bisabolol na mucosite intestinal experimental induzida por 5-FU. Para isso camundongos Swiss machos receberam 5-Fluorouracil (450 mg/Kg, i.p. dose única). Após a indução da mucosite os animais receberam por via orogástrica durante 3 dias α-bisabolol nas doses de 50, 100 e 200 mg/kg e o grupo controle recebeu DMSO 2%. Quatro horas após o último dia de tratamento realizou-se o sacrifício dos animais para retirada dos segmentos intestinais de jejuno e íleo para a análise dos seguintes parâmetros: alterações histológicas, morfometria, dosagem dos níveis de nitrito/nitrato, GSH, mieloperoxidase, imunohistoquímica para iNOs e esvaziamento gástrico. Durante todo o experimento os animais foram pesados diariamente. Os resultados mostram que o 5-FU induziu comprometimento da barreira epitelial funcional com encurtamento das vilosidades intestinais, necrose parcial de criptas, vacuolização de células, presença de infiltrado neutrofílico e consumo de GSH. Animais tratados com α-bisabolol mostraram melhora na arquitetura intestinal com recuperação na altura das vilosidades e diminuição na profundidade das criptas em segmentos de jejuno e íleo, diminuição no infiltrado neutrofílico , aumento nos níveis de GSH e reverteu de forma significativa a mastocitose e leucopenia induzida por 5-FU, além de diminuir os níveis de nitrito. O α-bisabolol na dose de 100 mg/kg diminuiu a expressão de iNOs e o tempo de retenção gástrica. Em conclusão, nossos resultados evidenciam que a administração de α-bisabolol atenuou os danos inflamatórios através da diminuição de MPO e expressão de iNOs , além de reduzir o estresse oxidativo com diminuição de íons nitrito e aumento de GSH. O composto ainda diminuiu o encurtamento dos vilos e a profundidade das criptas. ABSTRACT: Intestinal mucositis is one of the most debilitating side effects of 5-Fluorouracil treatment and is associated with pain, bacteremia and malnutrition. The destruction of the intestinal mucosa leads to reduced absorption of nutrients and greater vulnerability to infection. At present there is no effective treatment for this condition.Therefore, some therapeutic strategies have been tested with the aim of improving the clinical picture of these patients.Research has shown that α-bisabolol, a monocyclic natural sesquiterpene alcohol found in the essential oils of Chamomile (Matricaria chamomilla), Vanillosmopsis erythropappa and other plants has been shown to have antioxidant, anti-inflammatory, antinociceptive and cicatrizant activities.Thus, the objective of this work was to avaluate the effects of α-bisabolol on experimental intestinal mucositis induced by 5-FU. For this, male Swiss mice received 5-Fluorouracil (450 mg / kg, i.p. single dose). After induction of mucositis the animals received orogastric route for 3 days α-bisabolol at doses of 50, 100 and 200 mg / kg and the control group received DMSO 2%. Four hours after the last day of treatment the animals were sacrificed to remove the intestinal segments of jejunum and ileum for analysis of the following parameters: histological changes, morphometry, nitrite / nitrate levels, GSH, myeloperoxidase, immunohistochemistry for INOs and gastric emptying. Throughout the experiment the animals were weighed daily. The results that 5-FU induced impairment of the functional epithelial barrier with intestinal villi shortening, partial cryptic necrosis, cell vacuolization, presence of neutrophil infiltrate and GSH consumption. Animals treated with α-bisabolol showed improvement in intestinal architecture with recovery at villus height and decrease in crypt depth in segments of jejunum and ileum, decrease in neutrophil infiltrate, increase in GSH levels and significantly reversed mastocytosis and induced leukopenia By 5-FU, in addition to reducing nitrite levels. α -bisabolol at the dose of 100 mg / kg decreased iNOs expression and gastric retention time. In conclusion, our results evidence that the administration of α-bisabolol attenuated the inflammatory damage through the reduction of MPO and iNOs expression, besides reducing the oxidative stress with decrease of nitrite ions and increase of GSH. The compound further decreased the shortening of the villi and the depth of the crypts.